Bolesti gušterače u djece. Primarna i sekundarna egzokrina insuficijencija gušterače

Gušterača (PZh) najvažniji je egzokrini organ ljudskog probavnog sustava, koji osigurava probavu svih glavnih komponenata hrane: bjelančevina, masti, ugljikohidrata. Uz to, sadrži endokrine elemente grupirane u akutne

Gušterača (PZh) najvažniji je egzokrini organ ljudskog probavnog sustava, koji osigurava probavu svih glavnih komponenata hrane: bjelančevina, masti, ugljikohidrata. Uz to, sadrži endokrine elemente grupirane u Langerhansove otočiće ili difuzno raspoređene po cijelom parenhimu. Glavna endokrina funkcija gušterače je regulacija metabolizma ugljikohidrata izlučivanjem inzulina i glukagona, ali također proizvodi somatostatin, gastrin, vazoaktivni crijevni peptid i mnoge druge regulatorne peptide..

Glavne komponente sekrecije gušterače su enzimi (tablica 1. i tablica 2.), natrijev bikarbonat i voda.

Proteolitički enzimi gušterače uključuju tripsin, kimotripsin, elastazu i mnoge druge. Svi proteolitički enzimi gušterače proizvode se u neaktivnom obliku, a zatim ih aktivira tripsin. Što se tiče aktivacije tripsinogena, ona se u dvanaesniku javlja crijevnom enterokinazom. Zauzvrat, neaktivnu enterokinazu aktivira duodenaza, koju također proizvode stanice duodenuma.

Proteolitičko djelovanje sekrecije gušterače posreduju tri endopeptidaze - tripsin, kimotripsin i elastaza, koje razgrađuju proteine ​​i polipeptide koji dolaze iz želuca. Trippsin posebno djeluje na peptidne veze koje tvore osnovne aminokiseline, kimotripsin - na veze između nenabijenih aminokiselinskih ostataka, dok elastaza, suprotno svom imenu, ima prilično široku specifičnost, cijepa veze uz ostatke malih aminokiselina poput glicina, alanina itd. serin. Crijevna enterokinaza, koja aktivira tripsinogen, također je proteolitički enzim koji cijepa lizinsku peptidnu vezu u zimogenu, oslobađajući mali polipeptid, što dovodi do razvijanja molekule u aktivni tripsin [1, 2].

Ljudsko tijelo također ima snažan sustav inhibitora proteolitičkih enzima, koji uključuju alfa1-antitripsin (alfa1-AT) i alfa2-makroglobulin (alfa2-MG). Alpha1-AT (ili inhibitor alfa1-proteaze) sintetiziraju hepatociti i inhibitor je glavnih serinskih proteaza. Inhibira neutrofilnu elastazu, trombin, plazmin, čimbenike koagulacije krvi i granulocitnu elastazu. U upalnim reakcijama povećava se brzina njegove sinteze i povećava se sadržaj u krvnoj plazmi, gdje brzo stvara kompleks s proteazama, nakon čega slijedi njihov prijenos u alfa2-MG. A alfa2-MG je polivalentni inhibitor, veže sve vrste endopeptidaza, uključujući tripsin, kimotripsin, elastazu, kolagenazu i mnoge druge enzime. Sintetiziraju ga hepatociti, Kupffer stanice, alveolarni makrofagi i fibroblasti.

Neravnoteža između aktivnosti enzima i njegovih inhibitora može biti uzrok razvoja bolesti poput plućnog emfizema, ateroskleroze, akutnog pankreatitisa itd..

To je povezano s razvojem kroničnog nasljednog pankreatitisa koji ima genetske korijene. Trenutno je identificiran niz mutacija u nekoliko gena koji su odgovorni za razvoj ove bolesti. U jednoj od svojih varijanti bolest se prenosi na autosomno dominantni način s 80% penetracije. 1996. godine na kromosomu 7q35 identificiran je gen odgovoran za njegov razvoj, koji kodira kationski tripsinogen. Do danas je u ovom genu opisano 8 mutacija. Mutacije D22G, K23R, N29I, N29T, R122H i R122C dovode do povećanja autoaktivacije tripsinogena, mutacije N29T, R122H i R122C stabiliziraju tripsin u odnosu na njegovo uništavanje inhibitorima, dok mutacije D22G, K23R i N29I nisu povezane s bilo kojim patološkim utjecaj. Mutacija R122H uklanja točku autolize Arg122, mutacije D22G i K23R suzbijaju aktivaciju katepsina B. U svim slučajevima tih mutacija, ravnoteža između proteaza i antiproteaza narušava se povećanjem aktivnosti unutarstanične proteaze i uništavanjem stanica. Nasljedni pankreatitis manifestira se od prvih godina života, a u zrelijoj dobi prisutnost ovih mutacija povezana je s 50 puta povećanim rizikom od razvoja raka gušterače. Osim gena tripsinogena, za razvoj pankreatitisa mogu biti odgovorne i mutacije gena inhibitora tripsina (Serin Protease Inhibitor Kazal tip 1 = SPINK1 ili PSTI) na kromosomu 5, što također dovodi do nekontrolirane aktivacije tripsinogena i drugih proteolitičkih enzima. U tim se slučajevima pretpostavlja autosomno recesivni tip nasljeđivanja [3, 4].

Lipaze su, zajedno s elastazom-1, osjetljivi biljezi egzokrine disfunkcije gušterače. U lumenu dvanaesnika aktiviraju ih žučne kiseline. Potonje također emulgiraju masti, olakšavajući učinak lipaza na njih. S tim u vezi, interakcija sekretornih procesa u jetri i gušterači mora biti sinkronizirana, što osiguravaju odgovarajući regulatorni sustavi.

Amilolitička aktivnost (razgradnja škroba) sekrecije gušterače određuje se amilazom, jedinim enzimom koji se izlučuje odmah u aktivnom obliku.

Važan uvjet za puni protok procesa probave je optimalna pH vrijednost u lumenu dvanaesnika, blizu neutralne. Neutralizaciju kiselog sadržaja koji dolazi iz želuca osiguravaju alkalne sekrecije antruma, dvanaesnika, kao i bikarbonati žuči i sekreti gušterače.

Regulaciju egzokrine funkcije gušterače pružaju i središnji i lokalni mehanizmi, i živčani i humoralni. Središnja stimulacija egzokrine sekrecije gušterače provodi se kroz parasimpatičku podjelu autonomnog živčanog sustava duž vlakana vagusnog živca.

Lokalna regulacija funkcije gušterače osigurava se sustavom regulatornih peptida, od kojih su najviše proučavani sekretin i holecistokinin.

Sekretin proizvode S-stanice sluznice dvanaesnika, a holecistokinin (sinonim: pancreozymin) I-stanice. Izlučivanje oba peptida posredno se potiče putem odgovarajućih oslobađajućih peptida koje proizvode stanice sluznice dvanaesnika kao odgovor na podražaje iz lumena crijeva.

Lučenje gušterače stimuliraju i neurotenzin (NT), modulator - motilin, inhibitor - somatostatin, peptid YY (PYY) i polipeptid gušterače (PP).

Bolesti gušterače mogu imati i nasljedno, urođeno i stečeno porijeklo, a često se stečene bolesti (na primjer, pankreatitis) razvijaju u prisutnosti anatomskih ili strukturnih anomalija urođene ili genetski određene prirode.

U nastavku je predstavljena radna nomenklatura bolesti gušterače u djece..

Kongenitalne i nasljedne bolesti

1. Morfološke abnormalnosti:

2. Djelomična urođena egzokrina insuficijencija gušterače:

3. Generalizirana urođena egzokrina insuficijencija gušterače (uključujući Schwachman-Diamondov sindrom, egzokrina insuficijencija gušterače kod cistične fibroze, kao i rijetki sindromi: Johanson-Blizzardov sindrom, Pearsonov sindrom, mukolipidoza tipa II itd.).

Stečena

1. Akutni pankreatitis:

2. Kronični i kronični rekurentni pankreatitis:

3. Promjene u egzokrinoj funkciji gušterače u proteinsko-energetskoj pothranjenosti (kwashiorkor).

Mnoge se bolesti gušterače prvenstveno manifestiraju kao znakovi egzokrine insuficijencije gušterače (EPI). Tipične manifestacije izraženog EPI su česte, kašaste sive stolice s masnim sjajem, polifeces. U najtežim slučajevima dolazi do istjecanja masti iz anusa, izmet dobiva viskoznu konzistenciju i slabo se pere. Posljedica oslabljene probave je smanjenje tjelesne težine, znakovi hipovitaminoze, posebno vitamina topivih u mastima, u male djece - zaostajanje u psihomotornom razvoju. Istodobno, vrlo često se EPN manifestira u izbrisanom obliku, ne samo bez tipičnih simptoma, već se otkriva tek tijekom laboratorijskog pregleda.

Razne istraživačke metode koriste se za identificiranje poremećene funkcije egzokrine gušterače..

Najpristupačnije je skatološko istraživanje. Povećanje sadržaja neutralne masti ukazuje na kršenje lipolitičke funkcije gušterače, povećanje mišićnih vlakana - kršenje proteolitičkih procesa, u koje nisu uključene samo proteaze gušterače, već i želudac, povećanje škroba - kršenje funkcije amilaze, prvenstveno gušterače, iako u probavi škroba amilaze slinovnice također doprinose. Ako se koprogram izvede točno i korektno, dovoljno je informativna studija, u većini slučajeva sasvim dovoljna za primarnu diferencijalnu dijagnozu i praćenje stanja pacijenta. Točnija neizravna metoda, ali složenija i skuplja, je lipidni profil fekalija.

Suvremena visoko informativna metoda za procjenu egzokrine funkcije gušterače je određivanje elastaze gušterače-1 u fecesu. Normalna vrijednost je vrijednost elastaze-1 u izmetu iznad 200 μg / ml izmeta. Donje vrijednosti označavaju ESP. Važno je da na rezultate ispitivanja ne utječe niti prehrana pacijenta niti unos enzimskih pripravaka gušterače..

Istodobno, ova metoda ne omogućuje procjenu ozbiljnosti čestog relativnog otkaza RV-a, dok pokazuje normalne vrijednosti. Samo usporedbom ovih podataka s rezultatima neizravnih testova (koprogrami ili fekalni lipidogrami), može se zaključiti da je sekundarna priroda probavne insuficijencije. Jedina iznimka je primarni nedostatak lipaze, u kojem će se, u pozadini teške steatoreje zbog triglicerida, primijetiti normalne vrijednosti fekalne elastaze-1.

Štoviše, samo podaci iz neizravnih metoda za proučavanje egzokrine funkcije gušterače omogućuju procjenu primjerenosti supstitucijske terapije i odabir doze lijeka..

Egzokrina insuficijencija gušterače može biti primarna ili sekundarna (istodobna). Primarni, kongenitalni EPI uočava se kod urođene hipoplazije gušterače (izolirane ili kao dio brojnih sindroma), cistične fibroze, Shwachman-Diamond sindroma, kongenitalnog nedostatka lipaze i nekih rijetkih sindroma. Primarni također uključuje EPN kod kroničnog pankreatitisa, kao i stečeni EPN nakon resekcije gušterače.

Cistična fibroza (CF) prilično je česta monogenska autosomno recesivna bolest uzrokovana mutacijom gena CF transmembranskog regulatora vodljivosti (CFTR). CF karakterizira oštećenje gotovo svih organa i sustava tijela, teški tijek i loša prognoza. Na dišne ​​i probavne organe može se jako utjecati. CF karakterizira različit stupanj ozbiljnosti (obično teške) egzokrine insuficijencije gušterače. Dijagnostički kriteriji za CF, uz kliničke podatke, su povećanje klora u znojnoj tekućini, kao i rezultati genetske studije [5].

Schwachman-Diamondov sindrom urođeni je sindrom koji karakterizira EPN (uglavnom lipaza) u pozadini hipoplazije gušterače, hematološke promjene (češće se mogu primijetiti neutropenija, ali mogu se primijetiti i anemija i trombocitopenija), zastoj u rastu, anomalije kostiju (metafizna dishondroplazija, češće su zahvaćene glave femura) i zglobovi koljena, moguća je klinodaktilija, hipoplazija falanga, uski prsni koš). Klinička slika je polimorfna i ovisi o prevladavajućem sindromu. U slučaju dominacije insuficijencije gušterače, bolest se očituje masnom stolicom i pothranjenošću različite težine. Dijagnoza se temelji na kombinaciji kliničkih i laboratorijskih nalaza.

U oba slučaja terapija se temelji na nadomjesnoj terapiji visoko učinkovitim pripravcima enzima gušterače. U slučaju adekvatne korekcije oštećene funkcije RV, prognoza može biti relativno povoljna..

Kongenitalni nedostatak lipaze očituje se od rođenja čestim masnim stolicama i svim relevantnim laboratorijskim znakovima. Teškoća dijagnosticiranja ove bolesti povezana je s potrebom isključivanja svih ostalih bolesti koje se manifestiraju EPI. Ovu dijagnozu u velikoj mjeri podupire izražena steatoreja zbog triglicerida s normalnom razinom elastaze-1 u fecesu..

Opisani su i slučajevi kongenitalnog izoliranog nedostatka amilaze, koji se očituje proljevom s amilorejom, kao i tripsin i enterokinaza, manifestirani proljevom s kreatorejom, hipoproteinemijom i hipoproteinemijskim edemom. Te su bolesti izuzetno rijetke, ali ih treba uzeti u obzir tijekom diferencijalne dijagnoze..

Smanjenje probavne aktivnosti gušterače može se primijetiti kod mnogih bolesti gastrointestinalnog trakta. U nekim slučajevima ima apsolutni karakter i povezan je sa smanjenjem funkcije RV, au drugima je relativan. Dakle, pri celijakiji se uočava prolazno smanjenje funkcije povezano s poremećajem regulacije sekrecije gušterače. Relativni nedostatak mnogo je češći.

U slučaju čira na dvanaesniku na pozadini hipersekrecije želuca, moguće je prekomjerno zakiseljavanje medija u crijevima, što dovodi do disfunkcije probavnih enzima, čiji je optimalni pH unutar 5-7. Ovaj se mehanizam najjasnije očituje u Zollinger-Ellison sindromu, u kojem postoji gastrinoma - tumor G-stanica koje proizvode gastrin, lokaliziran u gušterači, jetri i drugim organima. Hipergastrinemija dovodi do hipersekrecije želuca s trajnim ulceracijama u želucu i crijevima, ali i do malapsorpcije zbog inaktivacije enzima gušterače pri niskom pH.

S kolepatijama s nedovoljnim protokom žuči u dvanaesnik i / ili kršenjem njezinog sastava, također je poremećena funkcija enzima gušterače, prvenstveno lipaze zbog nedovoljne emulzije masti u hrani i aktivacije enzima. Osim toga, s nedostatkom žučnih kiselina, apsorpcija masnih kiselina u tankom crijevu može biti poremećena. Ti se poremećaji očituju sindromom poremećene crijevne apsorpcije mješovite prirode..

Poremećaji motorike gastrointestinalnog trakta bilo kojeg podrijetla, uključujući funkcionalne poremećaje, mogu biti popraćeni probavnim poremećajima različite težine kao rezultat prebrzog ili, obratno, odgođenog prolaska himusa kroz crijeva.

Sekundarni poremećaji egzokrine funkcije gušterače, koji nisu povezani s oštećenjem njenog acinarskog tkiva, mogu se primijetiti kod upalnih bolesti crijeva, celijakije i alergija na hranu. U tim je slučajevima također naznačeno imenovanje pripravaka enzima gušterače..

Ispravljanje poremećaja probavne funkcije gušterače trebalo bi obuhvaćati liječenje osnovne bolesti koja je dovela do njegovog razvoja, kao i simptomatsku terapiju, uključujući korekciju prehrambenih poremećaja do kojih EPI može dovesti. Važan aspekt terapije ove skupine bolesti je dijetoterapija, čiju prirodu određuje osnovna bolest. S tim u vezi, treba napomenuti da je pojava visoko učinkovitih lijekova za supstitucijsku terapiju učinila ranije postojeće preporuke za smanjenje potrošnje masti kod pacijenata suvišnim. Trenutno se preporučuje jesti dobnu količinu masti, a nedostatak lipaze nadoknaditi odgovarajućom dozom lijekova. To vam omogućuje značajno poboljšanje prehrambenog statusa pacijenta, što je posebno važno za rastuće djetetovo tijelo..

Pojava visoko učinkovitih minimikrosfernih pripravaka enzima gušterače s pH osjetljivom membranom napravila je svojevrsnu revoluciju u pristupima nadomjesnoj terapiji za EPI..

Visoku aktivnost ovih lijekova određuje nekoliko čimbenika. Prvo, visok stupanj aktivnosti izvornog supstrata (pankreatina) koji se koristi za njihovu proizvodnju. Drugo, poseban oblik ovih pripravaka (minimalne mikrosfere veličine 1–1,2 mm) osigurava jednoliko miješanje sa želučanim sadržajem i njihov sinkroni prolazak u dvanaesnik. Posebno se pokazalo da je promjer minimikrosfere 1,0–1,2 mm u tom pogledu optimalan, dok se kugle promjera 2 mm ili više zadržavaju u želucu najmanje 2 sata i zaostaju za kretanjem želučanog sadržaja. Treće, pH osjetljiva membrana minimikrosfera štiti enzim od razaranja u želucu i oslobađa ga u dvanaesniku. Nedostatak zaštite djelatne supstance lijeka od želučanog sadržaja dovodi do gubitka najmanje 90% njegove aktivnosti. Osim toga, same minimikrosfere smještene su u želatinske kapsule, koje ih štite od preranog aktiviranja u usnoj šupljini i u jednjaku, gdje je, kao i u dvanaesniku, alkalno okruženje i olakšavaju primjenu lijeka. Dakle, pripravak u kapsulama dospijeva u želudac, gdje se kapsule otapaju i oslobađaju se minimalne sfere i miješaju sa želučanim sadržajem. U dvanaesniku, pri pH vrijednosti od oko 5,5, pH osjetljiva membrana minimikrosfera se otapa i enzimi počinju djelovati.

Sve ove značajke posjeduje Creon®, minimikrosferni inkapsulirani pripravak enzima gušterače. Jedna kapsula Creon® 10000 sadrži 150 mg visoko pročišćenog pankreatina dobivenog iz gušterače svinje, a sastoji se od lipaze (10000 E), amilaze (8000 E) i proteaza (600 E) (E = Ph. Eur. Jedinice). Creon 25000 sadrži 300 mg visoko pročišćenog pankreatina s visokom aktivnošću lipaze (25000 E), amilaze (18000 E) i proteaza (1000 E). Lijek treba uzimati uz obroke. Doza se odabire pojedinačno i ovisi o težini egzokrine insuficijencije gušterače. U pedijatrijskoj praksi, kako bi se olakšao unos lijeka, kapsula se može pažljivo otvoriti i minimikrosfere se mogu uzimati bez žvakanja, s malom količinom vode. Ako se minimalne mikrosfere pomiješaju s hranom, treba ih uzimati odmah nakon miješanja: u protivnom može doći do oštećenja enteričke ovojnice..

Kao što je gore spomenuto, trenutno je najpouzdanija metoda za otkrivanje i procjenu stupnja egzokrine insuficijencije gušterače utvrđivanje aktivnosti elastaze-1 u fecesu. Istodobno je poželjno odabrati dozu lijekova za supstitucijsku terapiju pod kontrolom (uz kliničke podatke) fekalnog lipidograma ili koprograma. Kriteriji za učinkovitost odabrane doze su normalizacija stolice ili značajno poboljšanje (smanjenje učestalosti, volumena, gušća konzistencija, bez vidljive masnoće), kao i odsutnost triglicerida (neutralne masti) u njoj..

Među prednostima modernih pripravaka enzima gušterače, valja napomenuti da nema nuspojava, dobru podnošljivost i mogućnost njihove primjene u svim dobnim skupinama. Ako je potrebno, mogu se prepisivati ​​tijekom duljeg razdoblja..

Za ublažavanje probavnih smetnji, Creon® se propisuje u pojedinačno odabranoj dozi, zajedno s hranom. U tom je slučaju cijela doza u potpunosti vezana uz prehrambeni himus i koristi se za probavu i ne dolazi do inhibicije vlastitog lučenja gušterače. Ako je Creon® propisan u svrhu ublažavanja boli, tada treba uzeti u obzir sadržaj proteaza (na primjer, Creon® 25000 sadrži 1000 IU proteaza), a dio doze treba propisati 30-60 minuta prije obroka, odnosno u interdigestivnom razdoblju, kako bi se stvorio u dvanaesniku. skladište lijeka za uništavanje faktora oslobađanja kolecistokinina [6, 9].

Mikrotabletirani pripravci Pancitrat također su vrlo aktivni. U tim formulacijama pankreatin je zatvoren u obložene mikrotablice u pH-osjetljivoj kapsuli. Pancitrat je već dugo poznat na domaćem farmakološkom tržištu. Istodobno su potrebna daljnja istraživanja i usporedna kontrolirana ispitivanja u skladu s načelima moderne medicine utemeljene na dokazima..

Dakle, značajna raznolikost bolesti gušterače zahtijeva diferencirani pristup liječenju, međutim, mnoge od ovih bolesti prati razvoj EPI.? Rano otkrivanje znakova EPI i dešifriranje razloga za njegov razvoj omogućuju propisivanje odgovarajuće terapije koja osigurava rast i razvoj djeteta.

Sindromi karakterizirani izoliranim nedostatkom pojedinih enzima gušterače

Sheldonov sindrom

Nedostatak lipaze ili Sheldonov, Sheldon-Reyev sindrom prvi je opisao W.Sheldon 1964. godine. na temelju promatranja četvero pacijenata, sličan je slučaj kasnije utvrdila u Francuskoj skupina autora predvođena J. Reyom. Sindrom karakterizira obilna steatoreja od najranije dobi bez kreatoreje, malapsorpcije i zaostajanja u rastu. Većina bolesnika ima normalan neuropsihički razvoj. U nekim slučajevima zabilježeno je povremeno izlučivanje tekuće masti bez izmeta. U tom slučaju stolica može biti u obliku "rastopljenog maslaca", narančaste ili žute boje.

Odsutnost sindroma malapsorpcije u klinici može biti povezana sa očuvanjem aktivnosti jezične i želučane lipaze, fosfolipaze A i bakterijske lipolize, koje djelomično nadoknađuju nedostatak apsorpcije osencijalnih masnih kiselina. Patogeneza bolesti nije poznata, iako je utvrđena autosomno recesivna vrsta nasljeđivanja.

U gušterači u pravilu nema imunološki određene lipaze uz održavanje sinteze ostalih enzima.

U duodenalnom sadržaju, prema testu holecistokinin-pankreozin, utvrđuje se značajno smanjenje (20 ili više puta) aktivnosti lipaze; može doći do blagog smanjenja aktivne ™ amilaze i tripsina. Kada se koriste tehnike snimanja RV-a, obično nema specifičnih morfoloških promjena u RV-u..

Sindrom karakterizira dobar učinak u terapiji enzimima gušterače s visokom lipolitičkom aktivnošću i prehranom bogatom proteinima.

Diferencijalnu dijagnozu urođenog nedostatka lipaze treba provesti s cističnom fibrozom, amebijazom, celijakijom i stečenim nedostatkom lipaze, koji se može javiti nakon vodenih kozica, zaušnjaka.

Nedostatak kolipaze očituje se steatorejom iz ranog djetinjstva i nedostatkom lučenja kolipaze s normalnim djelovanjem amilaze, kimotripsina, lipaze i koncentracijom žučnih soli u sadržaju dvanaesnika..

Glavni pristup u liječenju nedostatka primarne lipaze i kolipaze je doživotna nadomjesna terapija pripravcima pankreatina, po mogućnosti mikrosferičnim u enteričkoj prevlaci zbog njihove mnogo veće učinkovitosti (Creon 25.000), u velikim dozama od 200.000 IU lipaze dnevno ili više.

Nedostatak amilaze

Nedostatak amilaze je fiziološki u prvoj polovici života. Istodobno, dijete nije sposobno probaviti škrob..

Obično amilaza postigne normalnu aktivnost do 9. mjeseca života. Mogući genetski određeni nedostatak amilaze (gen je lokaliziran na prvom kromosomu).

S izoliranim nedostatkom amilaze, primijetite:
• netolerancija na hranu bogatu ugljikohidratima;
• česte, labave, glomazne stolice (kašaste, vodenaste - s viškom škroba u hrani);
• hipotrofija;
• izolirano smanjenje aktivnosti amilaze u soku gušterače, u kombinaciji s normalnom aktivnošću lipaze i tripsina tijekom stimulacije holecistokinin-sekretinom, normalne vrijednosti intraduodenalnog pH;
• velika kontaminacija oportunističke mikrobne flore u crijevima;
• sindrom malapsorpcije.

Klinički znakovi bolesti razvijaju se u pozadini prekomjerne konzumacije ugljikohidrata (pšenica, riža, griz) s nedostatkom mlijeka u prva 3 mjeseca djetetova života.

Treba imati na umu da su ove promjene klinički važne u djece starije od godinu dana, kada se završi proces normalne aktivacije ekspresije amilaze. Karakterizira nedostatak tjelesne težine, hipovitaminoza, poremećaji crijevne biocenoze. Aktivnost amilaze smanjena je u krvi i mokraći. Uz izuzeće proizvoda koji sadrže škrob i odgovarajuću nadomjesnu terapiju, stanje pacijenta ostaje zadovoljavajuće.

Nedostatak trizinogena

Nedostatak tripsinogena prvi je opisao P.L. Townes 1965. Prvi klinički simptomi pojavljuju se nedugo nakon rođenja djeteta. Sindrom je posljedica smanjenja aktivnosti tripsinogena.

Klinička slika bilježi:
• kašasta (smrdljiva) stolica unatoč dojenju;
• ozbiljna kreatorja, umjerena steatorrhea;
• kršenje tjelesnog razvoja;
• progresivna pothranjenost;
• hipoproteipemični edem (do anasarke);
• anemija, neutropenija, retikulopitoza, hipoplazija koštane srži;
• test normalnog znojenja;
• normalni uzorak s D-ksilozom;
• ukupna atrofija crijevnih resica.

Osobitost anemije je vatrostalnost u liječenju željeznim pripravcima. U duodenalnom sadržaju aktivnost tripsina, kimotripsina i karboksipeptidaze nije određena, ali doseže normu kada se doda tripsin. Način nasljeđivanja autosomno recesivan, učestalost 1: 10 000 novorođenčadi.

Dobar učinak opaža se kod enzimske terapije, proteinskih hidrolizata. Pacijenti promatraju potpuni oporavak tjelesne težine, razine bjelančevina i hemoglobina u krvi.

Potrebno je provesti diferencijalnu dijagnozu s nedostatkom enterokinaze, koji se očituje u ranom djetinjstvu, a karakterizira slična klinička slika nedostatka tripsina - malapsorpcija, kreatoreja, hipoproteinemija, hipoproteinemijski edem i zastoj u rastu. Ovaj nasljedni sindrom izuzetno je rijedak. Nedovoljnost enterokinaze prvi je put opisao B. Hadorn 1969. godine. Tip nasljeđivanja je autosomno recesivan, javljaju se obiteljski slučajevi bolesti (kod braće i sestara). Dječaci obolijevaju češće od djevojčica.

Kliničke značajke obilježja nedostatka enterokinaze:
• često povraćanje (javlja se u više od polovice bolesnika);
• sekundarni nedostatak disaharidaze;
• umjerena steatoreja;
• steatoza jetre (rijetko);
• česte infekcije respiratornog trakta, otitis media, crijevne infekcije;
• odsutnost tripsina u soku gušterače s normalnim ili umjerenim smanjenjem sadržaja lipaze i amilaze, dodavanjem enterokinaze ispravlja se nedostatak tripsina;
• negativan test znoja;
• brzo poboljšanje u pozadini dijetalne terapije proteinskim hidrolizatima i (ili) enzimima gušterače;
• poboljšanje tijeka bolesti nakon 6-12 godina.

Pri provođenju dijagnostičkih mjera potrebno je isključiti sekundarni nedostatak enterokinaze uzrokovan celijakijom s atrofijom sluznice tankog crijeva.

Liječenje uključuje upotrebu proteinskih elementarnih i poluelementarnih smjesa za enteralnu prehranu kao dodatak glavnoj hrani s pretežnim sadržajem ugljikohidrata i masti. Ako se sindrom dijagnosticira na vrijeme i provede adekvatno liječenje, bolest je kompatibilna sa životom i većina pacijenata preživi.

Ako je tripsinogen nedovoljan, tada je jedina metoda liječenja dugotrajna terapija pripravcima pankreatina s visokim sadržajem proteaza..

Diferencijalna dijagnoza kroničnog proljeva u djece

• KLJUČNE RIJEČI: proljev, imunodeficijencija, hipotrofija, alergijska enteropatija, celijakija, autoimuna enteropatija, Crohnova bolest, dizenterija, salmoneloza, iersinioza

Smatra se da kronični proljev traje duže od 3 tjedna s učestalošću stolice tri ili više puta dnevno. S obzirom na to da ova učestalost stolice može biti norma za djecu u prvim mjesecima života, također je potrebno obratiti pažnju na prirodu stolice i njezin volumen. U normalnom zdravom djetetu volumen stolice obično ne prelazi 10 g / kg tjelesne težine dnevno. Vodenasta ili masna stolica, prisutnost zelenila, sluzi, krvi, neprobavljenih ostataka hrane znakovi su patologije.

Uzroci kronične dijareje (CD) vrlo su raznoliki (slika 1.), najčešće su: crijevne infekcije (češće virusne, rjeđe bakterijske, uzrokovane oportunističkom mikroflorom), kao i parazitske invazije (giardije, ponekad kriptosporidioza, amebijaza itd.)... Transformacija akutnog proljeva u kronični može biti posljedica nepovoljne pozadine na kojoj se infekcija nastavlja (pothranjenost, nedostatak mikroelemenata, imunodeficijencija), kao i neadekvatna terapija. Kao rezultat produljene upale razvija se atrofija sluznice tankog crijeva (SOTC) uz sekundarno kršenje njegovih funkcija.

Uz zarazne i parazitske uzroke, CD mogu uzrokovati i prirođene genetski određene smetnje u probavi (nedostatak laktaze, insuficijencija zdjelične saharoze) i apsorpcije (malapsorpcija glukoze-galaktoze, klorid, proljev natrija i žučna kiselina.), prirođene anomalije u strukturi enterocita (atrofija mikrovila, displazija crijevnog epitela) i imunopatološke bolesti praćene kroničnom upalom SOT-a (alergijska enteropatija, celijakija, autoimuna enteropatija, Crohnova bolest). Najteži oblik CD-a je takozvani neodoljivi dječji proljev zbog abnormalnosti enterocita ili autoimune enteropatije.

Dijagnoza bolesti koje se manifestiraju CD-om trebala bi se temeljiti na temeljitoj procjeni prirode crijevnog sindroma, simptoma iz drugih organa i sustava, podataka anamneze i dodatnih studija. Zbog široko rasprostranjene crijevne infekcije i parazitoza u djece, prva faza dijagnoze je utvrđivanje ili isključivanje ovih bolesti. Da bi to učinilo, svako dijete s CD-om mora provesti:

• klinički test krvi;
• usjevi izmet;
• ispitivanje izmeta na jajašca crva i ciste lamblije mikroskopijom, ELISA i PCR;
• mikroskopija razmaza stolice za kriptosporidiozu (sa Ziehl-Nielsenovim bojanjem ili liječenje 1% otopinom HCl);
• ispitivanje izmeta na toksine A i B Clostridium difficile pomoću ELISA;
• skatološki pregled (najmanje 3 koprograma);
• test fekalne okultne krvi.

Čak i u slučaju negativnog rezultata bakteriološkog ispitivanja, ako se sumnja na zaraznu genezu proljeva, indiciran je tijek ex juvantibus antibiotske terapije. Obično su u tim slučajevima nitrofurani (nifuratel 15 mg / kg ili nifuroksazid 100 mg 2 puta dnevno), aminoglikozidi (gentamicin 3-5 mg / kg, amikacin 10 mg / kg) ili cefalosporini treće generacije (cefotaksim 50 mg / kg, ceftriakson 50 mg / kg). Budući da proljev u djetinjstvu ima pretežno virusnu etiologiju i karakterizira ga vodenasta stolica sa značajnim gubitkom tekućine i soli, važno je provesti odgovarajuću rehidraciju i korekciju metabolizma elektrolita već od prvih dana bolesti. Jednako je važno osigurati dobro dijete, uzimajući u obzir smanjenu probavu.

Probiotski pripravci koriste se za korekciju crijevne mikrobiocenoze u postinfektivnom proljevu. Kada propisujete probiotički pripravak, morate paziti da u njegovom sastavu nema laktoze. Za djecu ranog neonatalnog razdoblja proizvodi se probiotik Primadophilus Children's bez laktoze koji sadrži sojeve lakto- i bifidobakterija odabrane u skladu s dobi u dobnoj dozi od 2 x 10 9 CFU u dnevnoj dozi.

Ako je dijete dojeno, može se nastaviti, ali preporuča se dodavanje enzima Lactase Baby u svako hranjenje..

Uz umjetno hranjenje, uzimajući u obzir vjerojatni razvoj sekundarnog nedostatka laktaze u pozadini crijevne infekcije, preporučljivo je koristiti mješavine bez laktoze ili fermentiranog mlijeka: NAN fermentirano mlijeko, NAN bez laktoze, Enfamil Lactofri.

Nedostatak laktaze u male djece može biti ne samo sekundarni, već i primarni: urođeni ili prolazni. Kongenitalni nedostatak laktaze izuzetno je rijetka patologija kod koje se, kao rezultat genetskih mutacija, laktaza ne prenosi iz Golgijevog aparata na površinu membrane enterocita. Simptomatologija kongenitalnog nedostatka laktaze očituje se od prvih dana života vrlo jasno u obliku višestrukog vodenastog proljeva, praćenog nadutošću, gubitkom tjelesne težine i dehidracijom. U velikoj većini slučajeva nedostatak laktaze u novorođenčeta ili nedonoščadi privremene je prirode, a uzrokovan je nezrelošću crijevnih resica i nedovoljnom aktivnošću enzima laktaze na površini epitela (hipolaktazija).

Prolazni nedostatak laktaze može u prvim mjesecima života uzrokovati blagi „kiseli“ vodeni proljev koji je često popraćen crijevnim kolikama i tjeskobom kod djeteta, ali ne utječe na njegov tjelesni razvoj. Simptomi se postupno poboljšavaju nastavkom dojenja. To je zbog činjenice da majčino mlijeko sadrži brojne čimbenike rasta (EGF, IGF-1, TGF-β, spermin, spermidin, nukleotidi, kratkolančane masne kiseline itd.), Koji potiču rast i sazrijevanje crijevnog epitela i povećavaju aktivnost laktaze..

Stoga, sa simptomima hipolaktazije, dojenje treba nastaviti, ali za uklanjanje simptoma poželjno je koristiti enzim Lactase Baby, 700 jedinica. na početku svakog hranjenja. Od rođenja, djeci se propisuje sadržaj 1 kapsule Lactase Baby na 100 ml mlijeka. Prije hranjenja trebate izdojiti 20 ml mlijeka i isprazniti sadržaj kapsula. Ovim obrokom započnite s hranjenjem nakon 10 minuta. Ako beba prima samo izdojeno majčino mlijeko, Lactase Baby dodaje se cijelom obroku. Uz umjetno hranjenje, potrebna količina enzima također se dodaje ukupnoj količini mliječne hrane. Vrijeme vrenja je 10 minuta.

Da bi se potvrdio nedostatak laktaze bilo koje geneze kod djeteta, mogu se koristiti razni testovi: studija pH fekalija (ispod 5,5), glikemijska krivulja s opterećenjem laktoze brzinom od 2 g / kg (porast razine glukoze ne više od 25% od početne), test vodika (povećanje razina vodika kojoj je istekao nivo iznad 20 ppm).

Ako se isključe crijevna infekcija i nedostatak laktaze (najčešći uzroci kroničnog proljeva), a proljev se nastavlja, unatoč antibiotskoj terapiji i prehrani bez laktoze, potrebno je nastaviti s pregledom, pružajući odgovarajuću hranjivu potporu kroz kombinaciju parenteralne i enteralne prehrane s mješavinama proteinskih hidrolizata bez laktoze: Alphare, Nutrilon Pepti TSC, Nutramigen, Frisopep AS, Pregestimil.

Daljnji algoritam za dijagnozu CD-a temelji se na procjeni prirode stolice (slika 2). Razlikovati vodeni proljev, proljev sa steatorejom i proljev sa sindromom kolitisa (krv i sluz u stolici).

Vodeni proljev

Uz trajni, usprkos ukidanju laktoze, vodeni "kiseli" proljev (pH izmeta + i K + (ili Na +, K + i Cl -), pomnožen s dva. U osmotskom proljevu, osmolalnost izmeta posljedica je neprobavljenih ili neapsorbiranih čestica hrane, dok koncentracija elektrolita u njemu ostaje niska, što objašnjava veliku osmotsku razliku, pa je stoga količina fekalnih elektrolita (Na + + K + + Cl -) znatno manja od osmolalnosti. Sekretorni proljev češće se opaža kod akutnog (tzv. vodenastog) proljeva, ali njegov produljeni uporni tijek može primijećeno kod rijetkih bolesti poput urođenih klorida ili natrijevog proljeva, kao i kod malapsorpcije žučnih kiselina. u obliku slanih otopina, prvo intravenozno, a zatim oralno.

Teški miješani proljev s sekretornom komponentom uočen od rođenja, gubitak velike količine tekućine (više od 300 ml dnevno) u kombinaciji s gubitkom proteina u plazmi karakterističan je za urođene anomalije enterocita (tablica 2). Ovu vrstu proljeva karakterizira nedostatak učinka prelaska djeteta na parenteralnu prehranu i povećani proljev nakon jela. Nema osmotske razlike u fecesu, kao kod sekretornog proljeva. Takav proljev indikacija je za biopsiju SOTK i elektronsko mikroskopsko ispitivanje biopsija. Otkrivanje fenomena "uključenih mikrovila" ili "snopne displazije" enterocita potvrđuje činjenicu urođene anomalije njihove strukture. Transplantacija tankog crijeva jedini je način liječenja ovih urođenih anomalija..

Proljev sa steatorejom

Steatoreju prate ne toliko česte nego masne, glomazne i smrdljive stolice, koje obično imaju kašast karakter, slabo isprane iz posude. U skatološkom pregledu važno je razlikovati dvije vrste steatoreje: steatoreju neutralne masti, koja je simptom insuficijencije gušterače, i steatoreju masnih kiselina, koja je karakteristična za patologiju tankog crijeva..

Steatoreja gušterače (neutralna masnoća) moguća je kod cistične fibroze, Schwachman-Diamondovog sindroma, Pearsonovog sindroma, izoliranog nedostatka lipaze (Sheldon-Reyev sindrom). Kada se otkrije u nizu koprograma, prikazuje se preciznija procjena egzokrine funkcije gušterače pomoću testa za elastazu-1 u fecesu. Smanjenje razine elastaze-1 ispod 200 mg / g potvrđuje vjerojatnost insuficijencije gušterače. Daljnji dijagnostički algoritam usmjeren je na identificiranje određene bolesti gušterače. Dijagnoza cistične fibroze potvrđuje se porastom razine klorida u znoju i otkrivanjem mutacija u genu CFTR.

Shwachman-Diamondov sindrom karakterizira kombinacija insuficijencije gušterače i hematoloških poremećaja (neutropenija, rjeđe trombocitopenija i anemija), kao i zaostajanje u rastu i prisutnost nekih koštanih anomalija (dishondroplazija zglobova kuka, nespojivanje rebara, klinasti prsti itd.).

Pearsonov sindrom također se očituje hematološkim poremećajima, ali oni su obično teži, karakterizirani trajnim tijekom anemije i trombocitopenije. Kod Pearsonovog sindroma odsutne su abnormalnosti kostiju.

Sheldon-Ray sindrom karakterizira odsutnost lipaze u krvi i mokraći, izražena steatoreja; nema poremećaja rasta.

Oslonac liječenja svih ovih genetski uvjetovanih bolesti je nadomjesna terapija enzimom gušterače. Doza enzima odabire se pojedinačno, obično počevši od 2.000 U / kg lipaze dnevno, ako je potrebno, doza se povećava. Poželjni pripravci s mikrosfernim enzimima (kreon, pancitrat), koje treba dati djetetu na početku svakog obroka i rasporediti u skladu s njegovom količinom. Uz ozbiljnu pothranjenost u prehrani bolesnika, koriste se smjese s trilančeridima srednjeg lanca (MCT): Alfare, Nutrilon Pepti TCS, Pregestimil, Peptamen, Portagen. Uz to su propisani vitamini topljivi u mastima: A, E, D, K.

Crijevna steatoreja (s masnim kiselinama) nije specifični simptom određenih bolesti, ali se prilično često opaža kod bolesti tankog crijeva. Da bi se razjasnila priroda crijevne patologije, potrebno je morfološko ispitivanje uzoraka biopsije SOTC-a uzetih tijekom endoskopskog pregleda iz distalnog dvanaesnika ili proksimalnog jejunuma.

Prisutnost limfoplazmocitne infiltracije lamine proprije SOTK-a ukazuje na kroničnu upalu koja je u većini slučajeva popraćena atrofijom sluznice, koja se očituje skraćivanjem resica i stanjivanjem epitela. Procjena stupnja atrofije SOTK provodi se u skladu s Marshovom klasifikacijom, postoje 3 stupnja. U slučaju otkrivanja atrofije 2. ili 3. stupnja (skraćivanje resica, produbljivanje kripti, gusta jednolična limfoplazmacitna infiltracija lamine proprija, porast međuepitelnih limfocita - MEL) (slika 3.) kod djeteta koje je već primilo gluten, potrebno je provesti istraživanje o razini antigliadina antitijela (IgA, IgG), antitijela na tkivnu transglutaminazu (IgA, IgG) i endomizij. S povišenom razinom ovih imunoglobulina uspostavlja se dijagnoza celijakije i djetetu se dodjeljuje stroga dijeta bez glutena za život. Klasični znakovi celijakije u ranoj dobi su nedovoljno debljanje s razvojem pothranjenosti i povećanjem trbuha..

U djece s alergijama na hranu često se opaža enteralni sindrom sličan celijakiji. Simptomi alergijske enteropatije mogu se pojaviti već u prvim mjesecima života u obliku anksioznosti, crijevnih kolika, regurgitacije, kasnije se mogu pridružiti anemija zbog nedostatka željeza. Međutim, u nekim slučajevima, kod djece mlađe od 2 godine, simptomi alergijskog kolitisa mogu dominirati pojavom krvi i sluzi u stolici. Crijevni se simptomi kod većine djece kombiniraju sa slikom atopijskog dermatitisa. Morfološku sliku alergijske enteropatije karakteriziraju znakovi kronične upale SOTC-a s normalnom visinom (ili laganim skraćivanjem) i dubinom resica i prisutnošću eozinofila u infiltratu (slika 4). Dijagnoza se može potvrditi povećanjem ukupnog i specifičnog IgE u krvi, ali budući da se gastrointestinalna alergija češće realizira mehanizmima stanične senzibilizacije, normalna razina IgE u djeteta uopće ne isključuje mogućnost alergijskog oštećenja crijeva. Slična morfološka slika također je karakteristična za giardijazu. Dijagnostički algoritam zasnovan na morfološkim značajkama prikazan je na sl. pet.

Kombinacija kroničnog proljeva s lezijama kože također je karakteristična za enteropatski akrodermatitis uzrokovan nedostatkom cinka. Budući da je cink dio više od 40 enzima koji sadrže metale i uključen je u pružanje imunološke zaštite, proljev u ovoj bolesti može podržati endogena mikroflora, posebno se često razvija sekundarna kandidijaza. Morfološke promjene u MOTC karakteriziraju kombinacija upale i umjerene atrofije u pozadini smanjenog broja ME, plazma stanica u lamina proprii i smanjenog regenerativnog kapaciteta epitela. Kožne manifestacije bolesti karakteriziraju zone hiperemije, infiltracije i ekskorijacije, koje su jasno odvojene od normalne kože, obično lokalizirane na stražnjici, oko usta, na bradi i obrazima. Enropatični akrodermatitis javlja se nakon prestanka dojenja, jer majčino mlijeko sadrži ligand koji apsorbira cink koji sprečava razvoj nedostatka ovog elementa u tragovima. Ponekad bolest započinje u pozadini akutne crijevne infekcije, koja je povezana sa značajnim enteralnim gubitkom cinka. Tako se stvara začarani krug: akutni proljev uzrokuje nedostatak cinka, što zauzvrat održava i pogoršava proljev, pridonoseći njegovom prelasku u kronični. Razina cinka u krvi obično pada ispod 8 mmol / L. Oralna primjena visokih doza cinkovih pripravaka (cinkov sulfat 50-100 mg / dan) brzo ublažava proljev i simptome kože.

Proljev s krvlju i sluzi u stolici

Pojava krvi i sluzi u stolici karakteristična je za sindrom kolitisa. Nakon isključivanja infekcija (dizenterija, salmoneloza, iersinioza, kampilobakterioza), utvrđivanje uzroka proljeva pretpostavlja prije svega morfološku i imunološku verifikaciju. U svakom slučaju, proljev sa sluzi i krvlju u stolici ukazuje na visoku aktivnost upale u crijevima i prisutnost oštećenja na sluznici. Neizravni dokaz aktivnosti upalnog procesa može biti procjena razine kalprotektina u fecesu čija razina u pravilu ne prelazi 50, a s upalom u crijevima ona se povećava nekoliko puta..

Za morfološku provjeru bolesti indicirana je kolonoskopija s ileoskopijom za pacijenta sa sindromom kroničnog kolitisa. Endoskopskim pregledom mogu se otkriti specifične promjene u Crohnovoj bolesti ili ulceroznom kolitisu.

Kombinacija teške enteropatije sa sindromom kolitisa karakteristična je za autoimunu enteropatiju. Bolest se češće razvija u djece prve dvije godine (ponekad i prvih mjeseci) života, crijevni se simptomi kombiniraju s znakovima oštećenja drugih organa (bubrega, jetre, pluća, kože, zglobova itd.). Autoimuna enteropatija kod dječaka može se kombinirati s poliendokrinopatijom (IPEX) ili biti manifestacija ozbiljnih bolesti imunodeficijencije.

Morfološke promjene SOTC-a u autoimunoj enteropatiji (slika 6.) karakteriziraju umjerena ili ozbiljna atrofija viloza, koja je uvijek povezana s teškom mononuklearnom infiltracijom lamine proprie. Hiperplazija kripti može biti varijabilna. U većini slučajeva jaka ili totalna vilozna atrofija povezana je s produbljivanjem kripte. Teška atrofija u kombinaciji s mononuklearnom infiltracijom u početku se može smatrati znakovima celijakije (Tablica 3.), međutim, karakterizira je povećanje mitotske aktivnosti epitela i povećanje broja MEL, dok je u autoimunoj enteropatiji mitotička aktivnost smanjena, a infiltrat je lokaliziran u lamina propriji bez povećanje ili s blagim porastom količine MEL-a. MEL-ovi uglavnom imaju αβ-receptore, dok se kod celijakije povećava broj MEL-a koji nose γδ-receptore. U nekih je bolesnika ukupna atrofija viloza povezana s nekrozom epitelnih stanica i stvaranjem apscesa kripte. Površinski epitel je spljošten, distrofiran. Broj vrčastih stanica je smanjen. Mononuklearne stanice su uglavnom predstavljene CD4 + T-limfocitima i makrofazima. Morfološke promjene najizraženije su na sluznici tankog crijeva, ali se mogu naći i u drugim dijelovima probavnog trakta - želucu ili debelom crijevu. Opsežne gastrointestinalne lezije imaju najteže manifestacije i lošu prognozu.

U krvi se nalaze autoantitijela (uglavnom klase IgG) na crijevni epitel, usmjerena prema komponentama obruba četke ili citoplazmi enterocita normalne crijevne sluznice. Mogu biti prisutna peharska antitijela. Nespecifična autoantitijela također mogu biti usmjerena protiv jezgri, DNA, glatkih mišića ili mitohondrija, što je obično povezano s ekstraintestinalnim manifestacijama. U slučajevima povezanosti autoimune enteropatije s oštećenjem bubrega, opisana je cirkulacija autoantitijela protiv bubrežnog tkiva, posebno protiv 75 kDa antigena. Nakon uspostavljanja dijagnoze autoimune enteropatije, pacijentu se prikazuje terapija glukokortikosteroidima u kombinaciji s citostaticima.

Autoimuni proljev, zajedno s urođenim malformacijama enterocita, spada u skupinu takozvanih neodoljivih dječjih proljeva. Treba još jednom naglasiti glavne značajke bolesti ove skupine: genetska predispozicija;

• rani početak;
• nedostatak komunikacije s bilo kojim zaraznim sredstvom ili supstratom hrane;
• trajna priroda sekretorne vrste vodenog proljeva, koja ne prestaje kad se dijete prebaci na parenteralnu prehranu;
• teška atrofija SOTK-a.

Algoritam za kliničku dijagnozu neizlječivog proljeva dojenčadi prikazan je na slici 7, histološke značajke SOTC-a prikazane su u tablici 4..

Dakle, kronični proljev u djece može biti posljedica mnogih različitih uzroka. Uspjeh u liječenju ovog sindroma, koji je izuzetno težak u smislu diferencijalne dijagnoze, uvelike ovisi o liječnikovom znanju i njegovoj želji da pronađe istinu..

Poznato je da je uspostavljanje točne dijagnoze ključ za odabir prave terapije. Kao što je gore spomenuto, u liječenju kroničnog proljeva koriste se prvenstveno različiti prehrambeni pristupi. Što se tiče terapije lijekovima, opća strategija liječenja svih dijareje je ispravljanje poremećaja elektrolita u vodi i jačanje crijevne barijere. Potonje se postiže imenovanjem citoprotektora i adsorbenata.

Sheldon Reyeov sindrom

Trenutno poznate urođene bolesti s izoliranim prolapsom lipaze (Sheldon-Reyev sindrom), amilaze ili proteazne funkcije gušterače. Međutim, u kliničkoj je praksi često potrebno riješiti mješovitu insuficijenciju s prevladavanjem disfunkcije lipaze..

Značajna insuficijencija egzokrine funkcije gušterače s gubitkom pretežno lipazne aktivnosti očituje se neprobavljenom čestom, ponekad obilnom stolicom karakterističnog masnog sjaja i osebujnog mirisa. Opisana slika tipična je za takve ozbiljne bolesti kao što su cistična fibroza, Shwachman-Diamond sindrom i kongenitalni nedostatak lipaze. Istodobno, umjerena ili manja insuficijencija gušterače može pratiti mnoge gastroenterološke bolesti, na primjer, celijakiju, može biti simptom kroničnog pankreatitisa i često se otkriva samo tijekom posebnog pregleda..

Schwachman-Diamondov sindrom urođena je bolest koju karakterizira insuficijencija gušterače (uglavnom lipaza) u pozadini hipoplazije gušterače, hematološke promjene (češće se mogu primijetiti i neutropenija, ali anemija i trombocitopenija), zastoj u rastu, abnormalnosti kostiju (metafizijski dishondilitis, češće moguće su glave bedrene kosti i zglobovi koljena, klinodaktilija, hipolpazija falanga, uski prsni koš). Klinička slika je polimorfna i ovisi o prevladavajućem sindromu. U slučaju dominacije insuficijencije gušterače, bolest se očituje masnom stolicom i pothranjenošću, različite težine, što zahtijeva nadomjesnu terapiju visoko aktivnim pripravcima enzima gušterače. Disfunkcija koštane srži dovodi do razvoja stanja imunodeficijencije i ponovljenih infekcija. Prognoza je u većoj mjeri određena težinom hematoloških promjena, posebno neutropenije i, kao posljedica, učestalošću zaraznih komplikacija.

Kongenitalni nedostatak lipaze očituje se od rođenja čestim masnim stolicama i svim relevantnim laboratorijskim znakovima. Teškoća dijagnosticiranja ove bolesti povezana je s potrebom isključivanja svih ostalih bolesti koje se očituju insuficijencijom gušterače. U slučaju adekvatne korekcije oštećene funkcije gušterače visoko aktivnim pripravcima pacneric enzima, prognoza je relativno povoljna..

Opisani su i slučajevi kongenitalnog izoliranog nedostatka amilaze, koji se očituje proljevom s amilorejom, kao i tripsin i enterokinaza, manifestirani proljevom s kreatorejom, hipoproteinemijom i hipoproteinemijskim edemom. Te su bolesti izuzetno rijetke, ali ih treba uzeti u obzir tijekom diferencijalne dijagnoze..

Među stečenim oblicima insuficijencije gušterače valja istaknuti insuficijenciju gušterače kod kroničnog pankreatitisa, što je relativno rijetko u djece, kao i insuficijenciju gušterače kao rezultat resekcije ili potpunog uklanjanja gušterače, na primjer, kod nizidioblastoze. U potonjem slučaju, uz korekciju egzokrine funkcije gušterače, potrebna je i nadomjesna terapija inzulinom pod strogim nadzorom endokrinologa..

Zamjensku terapiju usmjerenu na korekciju smanjene egzokrine funkcije gušterače treba provoditi suvremenim sredstvima, naime mikrotabletiranim ili mikrosferičnim pripravcima enzima gušterače s pH osjetljivom membranom. Visoku aktivnost ovih lijekova određuje nekoliko čimbenika. Prvo, visok stupanj aktivnosti izvornog supstrata (pankreatina) koji se koristi za proizvodnju ovih lijekova. Drugo, posebni oblik ovih lijekova (mikrotablice veličine 1-2 mm) osiguravaju jednoliko miješanje sa želučanim sadržajem i sinkroni prolazak u dvanaesnik. Konačno, pH-osjetljiva prevlaka mikrotablica štiti enzim od razgradnje u želucu i oslobađa ga u dvanaesnik. Uz to, same granule stavljaju se u kapsule (također osjetljive na pH), koje štite mikrotablice od preranog aktiviranja u usnoj šupljini i u jednjaku, gdje je, kao i u dvanaesniku, alkalno okruženje i olakšavaju primjenu lijeka. Dakle, lijek u kapsulama dolazi do želuca, gdje se kapsule otapaju i mikrotablice se oslobađaju i miješaju sa želučanim sadržajem. U dvanaesniku u dvanaesniku pri pH vrijednosti od oko 5,5, pH-osjetljiva membrana mikrotabli otapa se i vrlo aktivni enzimi počinju djelovati.

Vrlo učinkovit mikrotabletirani lijek ove vrste je Panzytrat tvrtke Knoll AG (Njemačka), proizveden iz svinjske gušterače i proizveden u dvije verzije, koji se razlikuju u enzimskoj aktivnosti. Pancitrat 10.000 sadrži 10.000 IU lipaze, a Pancitrat 25.000 - 25.000 IU lipaze. Za usporedbu, može se primijetiti da Panzinorm ne sadrži više od 6000 IU lipaze, a mezim-forte - samo 3500 IU. Visoka aktivnost lijeka može značajno smanjiti broj kapsula uzetih tijekom dana.

Općenito, doza lijeka odabire se empirijski pod kontrolom kliničkih manifestacija (masna, ukapljena stolica) i laboratorijskih podataka - koprogrami (neutralna masnoća) ili, po mogućnosti, fekalni lipidni profili (trigliceridi).

Prema preporukama SZO [1] u teškoj insuficijenciji gušterače, početna doza mikrokapsuliranih / mikrotabletiranih enzima gušterače s pH osjetljivom membranom iznosi 500-1000 IU lipaze po kg tjelesne težine po obroku s hranom i 2000-6000 IU lipaze / kg / dan. Za dojenčad ta vrijednost iznosi približno 4.000 jedinica lipaze na 100-150 ml. mlijeko. Enzime bolesnik treba uzimati neposredno prije jela ili ih može podijeliti u dvije doze (2/3 na početku i 1/3 između prvog i drugog tečaja). Ako je potrebno (iako nije poželjno), kapsule se mogu otvoriti i dati im granule miješanjem s hranom ili tekućinom. U tom je slučaju moguća finija doza lijeka, međutim, mikrotablice se ne smiju drobiti. Potrebno je osigurati da ih djeca ne žvaču i ne drže dugo u ustima.

Iskustvo korištenja lijeka pancitrat pokazalo je njegovu visoku učinkovitost u bolesnika s cističnom fibrozom, kongenitalnim nedostatkom lipaze, Schwachman-Diamond sindromom, o čemu će biti riječi u nastavku..

Značajno smanjenje steatoreje, kreatoreje i mase stolice prikazano je tijekom primjene pancitrata u odraslih bolesnika s kroničnim pankreatitisom [2]. Slični rezultati dobiveni su u našim istraživanjima na djeci s kroničnim pankreatitisom: normalizacija stolice s pancitratom događa se oko 2 puta brže nego s mezim-forteom. Naši podaci pokazuju izvedivost primjene pancitrata, ne samo kod urođene patologije gušterače, već i kod nekih drugih poremećaja praćenih malapsorpcijom. Dakle, kombinirana uporaba pancitrata s biološkim proizvodima smanjuje vrijeme za normalizaciju stolice za oko 13% (kada se koristi mezim-forte - za 4%; p = 0,0225). Pokazano je da uporaba pancitrata kod celijakije potiče brže debljanje [3].

Stoga su moderni pripravci enzima gušterače lijekovi izbora za ispravljanje poremećaja egzokrine funkcije gušterače..

1. Smjernice za dijagnozu i liječenje cistične fibroze. Pripremili Fernando A. de Abreu e Silva, J. A. Dodge, Program humane genetike SZO i Međunarodno udruženje cistične fibroze. - 1996. - P.1-28. 2. Paris JC Multicentrično dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje učinka formulacije enzima gušterače (Panzytrat® 25.000) na poremećenu probavu lipida kod odraslih osoba s kroničnim pankreatitisom.// Drug Invest.- 1993.- 5.- P. 229-237 (prikaz, stručni). 3. Carroccio A; Notarbartolo A; Soresi M; Greco L, Lorello D; Cavataio F; Montalto G; Iacono G. Enzimska terapija gušterače u dječjoj celijakiji. Dvostruko slijepa prospektivna randomizirana studija.// Dig Dis Sci.- 1995.- 40 (12).- P.2555-60.

Mikrosferni inkapsulirani pripravak enzima gušterače (Creon, Beaufour Ipsen International, Francuska) karakterizira brza i ujednačena raspodjela aktivne tvari u želucu s potpunom zaštitom od inaktivacije kiselinom želučane kiseline, što se postiže punjenjem želatinske kapsule poznatom količinom mikrosfera s pripravkom pankreatina (promjer od 1 do 2 mm), enterički obloženi. Otapajući se u želucu za nekoliko minuta, kapsula oslobađa mikrosfere koje zadržavaju otpornost na djelovanje vrlo kiselog želučanog soka (pH = 1). Mikrokapsule se ravnomjerno miješaju s želučanim himusom i evakuiraju se u tanko crijevo, gdje se brzo otapaju u alkalnom okruženju, oslobađajući enzime. To osigurava brzo i vrlo učinkovito djelovanje..

1 kapsula lijeka Creon sadrži 300 mg visoko pročišćenog pankreatina dobivenog iz gušterače svinje, a sastoji se od lipaze (8000 E), amilaze (9000 E) i proteaza (450 E) (E = Ph. Eur. Jedinice). Na početku liječenja propisane su jedna ili dvije kapsule koje treba uzimati s hranom, a zatim se doza odabire ovisno o individualnoj potrebi. Kliničko iskustvo sugerira da je u mnogim slučajevima učinkovita dnevna doza lijeka 3-6 kapsula dnevno. U pedijatrijskoj praksi, kako bi se olakšao unos lijeka, kapsula se može pažljivo otvoriti, a mikrosfere se uzimaju bez žvakanja, s malo vode ili soka. Ako se mikrokapsule pomiješaju s hranom, treba ih uzimati odmah nakon miješanja, jer u protivnom može doći do oštećenja enteričke ovojnice..

Važan čimbenik učinkovitosti lijeka je veličina mikrosfera koje ga čine. Studije su pokazale da je promjer kugle od 1,7 mm optimalan, jer osigurava kretanje kugle hranom, dok se kuglice promjera 2 mm ili više zadržavaju u želucu najmanje 2 sata [4]. Većina mikrosfera kreonskog pripravka ima optimalan promjer. Učinkovitost lijekova s ​​određenim promjerom mikrosfera u usporedbi s većim, klinički je potvrđena [3].

Potreba za zaštitom enzima gušterače u želucu je neporeciva. Pokazano je da samo 10% lipolitičke aktivnosti traje nakon prolaska nezaštićenog lijeka kroz želudac [2]. Zbog činjenice da su Kreonove mikrosfere prekrivene enteričnom zaštitnom membranom, nakon prolaska kroz želudac zadržava se 98,6% enzimske aktivnosti. Otapanje ljuske mikrosfere događa se pri pH iznad 5,5 (tj. U dvanaesniku). Pri pH vrijednosti 5,5, 90% lijeka se oslobađa za 45 minuta, a pri pH = 6, za 15 minuta, što osigurava adekvatan tijek probavnih procesa [1,5].

Lijek ima širok raspon indikacija, u kojima je otkrivena njegova učinkovitost. Glavno područje primjene je u uvjetima s egzokrinom insuficijencijom gušterače. Brojne studije pokazale su visoku učinkovitost mikrosfernih lijekova u bolesnika s malapsorpcijom, u najširem smislu te riječi. Posebno se pokazuje svrhovitost upotrebe lijeka kao pomoćne terapije za malapsorpciju u djece s akutnim crijevnim infekcijama. Pod nadzorom A.V.Gorelova i sur. bilo je 31 dijete u dobi od 2 mjeseca do 13 godina koje su prepisivale Creon tijekom razdoblja rekonvalescencije akutne crijevne infekcije. U pozadini primjene lijeka, broj pražnjenja znatno se smanjio, stolica se oblikovala, pojave nadimanja smanjile. U drugom tjednu liječenja steatoreja, kreatoreja i amiloreja su se smanjile. Općenito, prilikom ispravljanja malapsorpcije u bolesnika s akutnom crijevnom infekcijom, dobar je učinak postignut u 87% bolesne djece, zadovoljavajući u 10%, a nikakav učinak nije primijećen u samo 3% bolesnika. Korištenjem metoda radioimunološkog ispitivanja pokazalo se da Creon značajno poboljšava apsorpciju hranjivih tvari u usporedbi s kontrolnom skupinom liječenom konvencionalnim pankreatinom. Visoka učinkovitost Creona objašnjava se temeljnom razlikom između mikrosfernog oblika oslobađanja. Među prednostima lijeka treba istaknuti odsutnost nuspojava i dobru podnošljivost s mogućnošću primjene u svim dobnim skupinama..

POPIS LITERATURE.

1. Atkinson SN i sur. Usporedna studija novog oblika doziranja pripravka enzima gušterače kod mukoviviscidoze (cistična fibroza). Der Kinderarzt. - 1982.- Vol.12.- P.1-8.
2. DiMagno EP i sur. Sudbina oralno unesenih enzima u insuficijenciji gušterače: usporedba dviju shema doziranja. // N. Engl. J. Med. - 1977. - Vol. 296. - P.1318-1322.
3. Kü nhelt P. i sur. Einflu der Pelletgrts I e eines pankreasenzymparaparat auf die duodenale lypolitische aktivitä t.// Z. Gastroenterol. 1991. Vol.29 P.417-421.
4. Meyer J. H. i sur. Ljudsko postprandialno pražnjenje želuca sfera od 1-3 milimetara.// Gastroenterologija.- 1990.- Vol.31.- P.1324-1328.
5. Whithead AM i sur. Studija za usporedbu enzimske aktivnosti, otpornosti na kiseline i svojstava otapanja trenutno dostupnih enzimskih pripravaka gušterače.- Pharm.Weekbe (Sci). Ed.- 1998.- Vol.10.- P.12-16.

N.Y.Kashirskaya, N.I.Kapranov, Moskovsko državno znanstveno središte Ruske akademije medicinskih znanosti.

Cistična fibroza (CF) česta je monogenska bolest uzrokovana mutacijom gena CFTR (CF transmembranski regulator), karakterizirana oštećenjem egzokrinih žlijezda vitalnih organa i sustava i obično ima teški tijek i prognozu. Bolest se nasljeđuje na autosomno recesivni način.

Kod CF postoji defekt sekrecije karakterističan za sve epitelne stanice tijela, prvenstveno za kloridne ione sa sekundarnim smanjenjem ukupnog volumena sekrecije. Priroda i stupanj oštećenja pluća, kao i gastrointestinalnog trakta, prvenstveno gušterače (PZh) i jetre, presudni su za život pacijenta [1,4].

U prvim godinama nakon što je bolest opisana, CF se smatrao fatalnim. većina djece nije preživjela petu godinu. Trenutno se, zahvaljujući boljem razumijevanju patogeneze i poboljšanju režima liječenja i rehabilitacije, bolest ne samo ranije dijagnosticira, već se i učinkovitije liječi, što rezultira stalnim povećanjem prosječnog očekivanog trajanja života (oko 30 godina 1992.). Danas, rođen 1996. bolesniku s CF u Velikoj Britaniji, Kanadi i SAD-u zajamčeno je 40 godina života. Uz to, u zemljama Latinske Amerike više od 95% bolesnika nije dijagnosticirano, a prosječni životni vijek dijagnosticiranih pacijenata ne prelazi 10 godina, u Rusiji je 16 godina [1,3].

1995. god. u Medicinsko-genetičkom istraživačkom centru dobiveni su podaci koji ukazuju na značajno nižu učestalost CF u našoj zemlji - 1: 12000 novorođenčadi [5].

Kliničkom slikom dominiraju bronhopulmonalne promjene, koje određuju njezin tijek i prognozu u 95% bolesnika. Obično u prvih nekoliko tjedana većina ljudi s CF ima kašalj, napade gušenja, otežano disanje i ponekad povraćanje. Kašalj je obično gori noću. Ti su simptomi povezani s oštećenjem mukocilijarnog transporta. Kombinacija hipersekrecije pretjerano viskoznog ispljuvka s oštećenim bronhijalnim klirensom dovodi do mukocilijarne insuficijencije, stagnacije sputuma u malim dišnim putovima. Obično upalnom procesu u bronhima prethodi virusna lezija nazofarinksa, grkljana, dušnika, što neizbježno dovodi do odumiranja stanica trepljastih epitela, što otvara put bakterijskoj flori. Začarani krug zapreke - upale - razvija se prekomjerno lučenje ispljuvka. Mukostaza i kronična bronhijalna infekcija postaju podloga za ponovljene respiratorne epizode: bronhiolitis, bronhitis, upala pluća [4].

Klinička slika CF je raznolika (tablica) ovisi o dobi djeteta, težini oštećenja pojedinih organa i sustava, trajanju bolesti i njenim komplikacijama te adekvatnosti terapije..

Razlikuju se sljedeći glavni oblici CF:
1. - mješovito, s lezijama gastrointestinalnog trakta i bronhopulmonalnog sustava (75-80%);
2.- pretežno plućni (15-20%)

3.- pretežno crijevni (5%)

Neki autori također razlikuju jetru sa simptomima ciroze, portalne hipertenzije i ascitesa; izolirani elektrolit (pseudo-Buppetov sindrom); opstrukcija mekonija; atipični i izbrisani oblici cistične fibroze.

Dijagnoza se trenutno temelji na kroničnoj bronhopulmonalnoj bolesti, tipičnom crijevnom sindromu, slučajevima CF kod braće i sestara i pozitivnom testu znoja. U svom manifestnom obliku, dijagnoza ne uzrokuje poteškoće. Test znoja ostaje patognomoničan, koji se provodi najmanje tri puta, metodom elektroforeze pilokarpina koji su razvili Gibson i Cook 1959. S MV, sadržaj natrija i klora u znojnoj tekućini prelazi 60 mmol / l, dok uzorak znoja treba biti najmanje 100 mg. Pri dobivanju graničnih vrijednosti klorida znoja (40-60 mmol / l) potrebno je provesti DNK analizu.

Prema različitim autorima, 85% bolesnika ima insuficijenciju gušterače, koja se očituje uglavnom u poremećenoj asimilaciji masti i steatoreji jednog ili drugog stupnja. (U našem Centru ova skupina uključuje oko 90% pacijenata) [2,4,5,12,15].

Preostalih 10-15% bolesnika čine skupinu s relativno netaknutom funkcijom gušterače, bez narušavanja apsorpcije masti. Međutim, ako pažljivo ispitate njegovu funkciju u tih bolesnika, tada oni također pokazuju značajna odstupanja od norme. Utvrđeno je da u većine bolesnika s klinički očuvanom funkcijom gušterače razina lipaze fluktuira unutar donje granice ili čak ispod normale. Utvrđeno je da je izlučivanje samo 1 do 2% ukupne lipaze i kolipaze dovoljno da spriječi maldigestiju. Tako je u 85% djece s klinički ozbiljnom insuficijencijom gušterače gubitak egzokrine funkcije 98-99% [3,29].

Obično se u acinusu stvara tekuća sekrecija bogata enzimima i drugim proteinima. Krećući se duž izvodnog kanala, tajna postaje tekuća zbog ulaska aniona i molekula vode. U bolesnika s cističnom fibrozom, zbog oštećenog anionskog transporta, potrebna količina tekućine ne ulazi u proteinski supstrat, ona ostaje viskoznija i brzina njenog napredovanja usporava. S tim u vezi, proteini se talože na stijenkama malih izvodnih kanala, što uzrokuje njihovu opstrukciju i potpuno začepljenje. Zahvaljujući tome, s vremenom dolazi do uništavanja i atrofije acinijskih i izvodnih kanala [15,16].

Klinički znakovi oštećenja gušterače su sljedeći:

1. Mekonijski ileus

3. Prolaps rektuma

4. Sindrom distalne opstrukcije crijeva (ekvivalentno mekonijevom ileusu)

Poraz gušterače otkriva se već u antenatalnom razdoblju. U novorođenčadi interlobularni kanali su prošireni i ispunjeni sluzi (volumen duktalnog sustava u zdrave novorođenčadi iznosi 0,5-4% volumena gušterače, u bolesnika s CF više od 4%). Do kraja 1. godine života egzokrini elementi tkiva gušterače postupno se zamjenjuju vezivnim tkivom i masnim naslagama [15].

U 10-15% novorođenčadi bolest se očituje razvojem mekonijskog ileusa, kao rezultat intrauterine insuficijencije gušterače. Opisan je slučaj ultrazvučnog otkrivanja ovog stanja u fetusa starog 17-18 tjedana..

Ponekad u novorođenčadi možda nema kliničkih simptoma bolesti, međutim, primijećeno je da se u prva 2-3 mjeseca života kod djece s CF razina cirkulirajućeg tripsina u krvi povećava, što je bio razlog za odabir određivanja imunoreaktivnog tripsina kao probirnog testa [30].

Ponekad možete pronaći (obložene kubičnim epitelom) ciste, obično njihov promjer ne prelazi 2-3 mm, ali u vrlo rijetkim slučajevima može doseći i 50 mm. Kalcifikacije su izuzetno rijetke [10,15].

Endokrina insuficijencija gušterače počela je privlačiti pozornost znanstvenika tek u posljednjem desetljeću, budući da se prethodno smatrala izuzetno rijetkom pojavom zbog kratkog životnog vijeka pacijenata. Poremećena tolerancija na glukozu u bolesnika s CF javlja se u 50-75% slučajeva, a klinička manifestacija dijabetesa melitusa je 5-15% [3,5,16,20,23,26].

Nadomjesna terapija enzimom gušterače.

Do danas dio bolesnika s CF u Rusiji za korekciju egzokrine funkcije gušterače prima tablete (dražeje) pripravke pankreatina i kombinirane pripravke koji sadrže pankreatin, crijevne enzime, lipotropne tvari koje poboljšavaju razgradnju i apsorpciju hrane (Panzinorm, Mezim-forte, Festal, Oraza, Enzistal itd.). Doza može doseći 30-40 tableta i više dnevno. Prisiljeni smo primijetiti da čak i s takvom količinom nije moguće postići adekvatno debljanje i eliminaciju SM. Obično su pacijenti koji primaju enzime ove skupine prisiljeni na dijetu s ograničenim udjelom masti kako bi izbjegli steatoreju [1,2,3,4,5,6].

Otvaranjem inkapsuliranih mikrogranularnih / mikrotabletiranih enzima s pH osjetljivom ljuskom otvorile su se nove mogućnosti: Kreon, Panzitrat, Prolipaza, Ultrase itd. Kada ih koristite, nema potrebe za uklanjanjem ili ograničavanjem masnoće. Radi lakšeg davanja, granule se stavljaju u kapsulu. Postoje različiti oblici ovih enzima, koji se razlikuju u sadržaju lipaze (3000, 5000, 8000 U), amilaze i proteaze u jednoj kapsuli.

Enterička ovojnica ovih enzima sastoji se od polimera osjetljivog na pH koji enzime oslobađa samo pri pH vrijednostima blizu 5,5. Dakle, lipaza sadržana u njoj zaštićena je od inaktivacije u kiselom želučanom okruženju. Istodobno je osigurana maksimalna aktivnost lipaze u dvanaesniku, t.j. gdje su najaktivniji procesi razgradnje i apsorpcije hranjivih sastojaka. Male granule / mikrotablice (1-2 mm) za bolje miješanje s hranom.

Surađujući s liječnicima iz Southamptona (Velika Britanija) i uz podršku Dufara Solvaya / Healthcare (Engleska, Njemačka), tijekom dvije godine stanje skupine moskovske djece s CF (43 osobe) koja su primile Kreon u potrebnoj dozi toliko se popravilo, da su se prema težini toka bolesti, izraženoj u bodovima na Schwachman-Taussig ljestvici, prestali značajno razlikovati od engleske djece. Potrebno je uložiti sve napore kako bi ruski bolesnici s cističnom fibrozom mogli dobiti odgovarajući moderni enzimski tretman [3,4].

Posljednjih godina razvijeni su novi oblici visoko aktivnih enzima sa sadržajem lipaze od 25.000 U i više: Kreon 25000 (Solvay, Njemačka), Panzitrat 25000, 40000 (Knoll, Njemačka), Pancrease HL (Cilag AG International, SAD), Ultrase 24000 (Scandipharm, SAD) itd. Ti su lijekovi smanjili broj kapsula koje uzimaju bolesnici s CF, što je mnogima izuzetno povoljno. Međutim, izvještaji koji se pojavljuju od 1994. godine o strahovitoj komplikaciji bolesti u pozadini njihova unosa - strikture debelog crijeva (prvi slučajevi pojavili su se 1992. godine, sada njihov broj ne prelazi stotine bolesnika) natjerali su liječnike širom svijeta na oprez zbog novostvorenih visokoaktivnih lijekova i doza enzima, dok se ne nađe pouzdano objašnjenje ovog fenomena. U nekoliko je zemalja privremeno zabranjena uporaba nekih oblika visokoaktivnih lijekova, posebno u djetinjstvu [3,12,13,14]. Trenutno postoji nekoliko verzija etiologije striktura debelog crijeva. Ali niti jedan od njih nije savršen. Ovo i nadražujući učinak velikog broja proteaza na stijenku debelog crijeva koji su dio enzima. Toksični učinak kopolimera metakrilne kiseline, koji je dio obloge granula Pancrease HL, Nytrizyme GR i 22, Panzytrat 25000. lijek drugom. Postoji veza s primjenom laktuloze, gastrografina i cesaprida. Ostaje neshvatljivo potpuno odsustvo slučajeva striktura u nekim zemljama, na primjer, u Njemačkoj, gdje mnogi pacijenti dobivaju visoko aktivne enzime Creon 25000, Panzitrate 25000, pa čak i 40 000 [13,14].

U vezi sa svim gore navedenim, preporučujemo upotrebu sljedećih preporuka SZO za doziranje enzima gušterače [18].

Početna doza mikrokapsuliranih enzima gušterače s pH osjetljivom membranom je 500-1000 U lipaze / kg težine / hrane, 2000-6000 U lipaze / kg / dan, za međuobrok 250-500. Za dojenčad - oko 4.000 jedinica lipaze na 100-150 ml. mlijeko.

Doze veće od 3.000 jedinica lipaze / kg / hrana ukazuju na potrebu za dodatnim pregledom. Doze veće od 6.000 U lipaze / kg / hrana ili 18.000-20.0000 U lipaze / kg / dan ugrožene su razvojem izuzetno rijetke, ali zastrašujuće komplikacije - začepljenja debelog crijeva.

Enzime bolesnik treba uzimati neposredno prije jela ili ih može podijeliti u dvije doze (na početku 2/3 i između prvog i drugog tečaja 1/3).

Kada mala djeca uzimaju enzime, moguće je otvoriti kapsulu i dati granule pomiješane s hranom ili tekućinom. Enzime pomiješane sa sokom ili kiselom hranom treba odmah uzeti.

Mikrogranule / mikrotablice ne smiju se drobiti. Potrebno je osigurati da ih djeca ne grizu i ne drže dugo u ustima [3,4,5].

Pokazalo se da se u neliječene djece s cističnom fibrozom apsorbira do 50-60% masti dobivenih hranom. U djece koja su na starim oblicima enzima - 70-75%. Istodobnim imenovanjem bikarbonata, antacida i blokatora H 2 -histamina, asimilacija masti povećala se na 80%. Korištenjem novih enzima masnoće su se asimilirale za 85-90%. Međutim, oni nisu u stanju nadoknaditi nedostatak žučnih kiselina [16]. Dakle, pitanje normalne apsorpcije svih hranjivih sastojaka iz gastrointestinalnog trakta bolesnika s cističnom fibrozom i dalje nije u potpunosti riješeno i u današnje vrijeme.

Nutritivni status i njegova korekcija.

Razlozi kršenja nutritivnog statusa bolesnika s CF-om su:

1. maldigestija i malapsorpcija (poremećena probava i apsorpcija)
2. povećana potrošnja energije
3. neadekvatna opskrba energijom zbog lošeg apetita pacijenata tijekom pogoršanja [8,12,15].

I. MALABSORPCIJA

Malapsorpcija u CF multifaktorna je. Nedostatak gušterače smatra se glavnim uzrokom malapsorpcije masti u CF. Međutim, poznato je da se u potpunom odsustvu lipaze gušterače asimilacija masti približava 50-60%. Ova je razina posljedica prisutnosti želučane i pljuvačne (sublingvalne) lipaze, relativno zadržavajući svoju aktivnost [15,29].

Mnogi čimbenici mogu oslabiti apsorpciju masti, što rezultira time da učinkovitost enzimske nadomjesne terapije u bolesnika značajno varira. Dakle, hipersekrecija klorovodične kiseline u želucu i njezin ulazak u duodenum u uvjetima smanjenog lučenja bikarbonata dovodi do smanjenja pH crijevnog sadržaja. Istodobno, aktivnost lipaze se smanjuje, a žučne kiseline se talože, ne izvršavajući funkcije emulgatora i gube se s izmetom. Osim toga, u lumenu crijeva, žučne soli se vežu za proteinsko-lipidne komplekse i također ispadaju iz cirkulacije. Očito je povećana debljina sloja crijevne tjemene sluznice također prepreka apsorpciji masti [3,4,15,26].

Mnogi su autori primijetili oštećenu apsorpciju proteina u neliječenih bolesnika s CF-om. Postoji snažna korelacija između steatoreje i kreatoreje. Do 50% unosa bjelančevina može se izgubiti u stolici. Hipoproteinemija i edemi zabilježeni su kod 5-10% bolesnika s nedijagnosticiranom dojkom ili sojinim mliječnim pripravkom. Isto se može dogoditi u bolesnika u posljednjim fazama oštećenja jetre i / ili bronho-plućnog sustava..

Primjećuje se dobra apsorpcija ugljikohidrata unatoč nedostatku amilaze gušterače. Međutim, metabolizam ugljikohidrata u bolesnika s CF može biti oslabljen [5,16,20].

II. POVEĆANI TROŠKOVI ENERGIJE. Potrošnja energije bolesnika s CF povećana je ne samo zbog povećanih gubitaka, već i zbog čestih respiratornih infekcija, pogoršanja pluća i respiratornog zatajenja.

III. NEADOVOLJNA POTROŠNJA ENERGIJE. Čimbenici koji smanjuju apetit i zapravo količinu unosa hrane mogu biti: ezofagitis i gastroezofagealni refluks, koji često prati pogoršanje pluća, zajedno s anoreksijom i povraćanjem, izazvano napadima kašlja; distalna dolazna crijevna opstrukcija, koja uzrokuje grčevite bolove u trbuhu, a pacijenti svoj nastup često povezuju s unosom hrane; komplikacije osnovne bolesti: pankreatitis, bilijarna opstrukcija, kolangitis, ciroza jetre, također popraćeni anoreksijom i smanjenom potrošnjom energije. U adolescenata i odraslih depresija postaje jedan od razloga [15].

Sljedeće su preporuke općenito prihvaćene u ovoj fazi: aktivno povećanje potrošnje energije pacijentima do 120-150%; 40% ukupne potrebe djeteta za energijom pokriva se masnoćama, 15-20% osigurava proteinima. Pacijenti s cističnom fibrozom zahtijevaju visokokaloričnu, visokoproteinsku prehranu s normalnim ili čak visokim udjelom masti [15,23,24].

Ovaj se pristup temelji na sposobnosti nadoknađivanja steatoreje i obnavljanju odgovarajuće asimilacije masti korištenjem visoko učinkovitih suvremenih zamjena za gušteraču. Kada se koristi, u većini slučajeva moguće je nadoknaditi steatoreju i poboljšati prehrambeni status bolesnika bez upotrebe specijaliziranih terapijskih dodataka [8,15].

Potrebno je zapamtiti o dodatnom soljenju hrane, posebno u vrućim klimatskim uvjetima, s pogoršanjima pluća, hipertermijom, polifekalnom tvari (od 1 do 5 g, ovisno o dobi). Također je potrebno zapamtiti o visokom režimu pijenja (2-3 litre dnevno, ovisno o dobi) [4,5,12].

Međutim, u nekim su slučajevima specijalizirani medicinski proizvodi nezamjenjivi [3,10]. Posebno za umjetno hranjenu dojenčad i malu djecu [21,22]. To se prije svega odnosi na smjese na bazi triglicerida s prosječnom duljinom ugljikovog lanca (C6 - C12). Ti su trigliceridi lako dostupni izvori energije jer ne trebaju emulgiranje i hidrolizu lipazom gušterače i lako se apsorbiraju, zaobilazeći limfni sustav, izravno u krvne žile sustava portalne vene [21]. Uključeni su u terapijske smjese na bazi bjelančevina punomasnog mlijeka: "Portagen" (Bristol-Myers Squib, SAD), "Humana Heilnahrung mit MCT" (Byk Gulden, Njemačka) itd., Kao i mnoge smjese na bazi proteinskih hidrolizata : "Pepti-Junior" (Nutricia, Holandija), "Pregestimil" (Bristol-Myers Squib, SAD), itd., Proizvode se kao monokomponenta tzv. elementarne dijete: "Liquigen" (Scientific Hospital Supplies, UK), "MCT-Oil" (Bristol-Myers Squibb, SAD), itd., uključeni su u ljekovite margarine [4,5]. Smjese na bazi proteinskih hidrolizata ne koriste se često zbog njihove visoke cijene. Međutim, oni mogu biti neophodni u djece nakon kirurškog liječenja mekonijskog ileusa..

Starijoj djeci i odraslima s neadekvatnim nutritivnim statusom savjetuje se uvođenje dodatne visokokalorične hrane u obliku mliječnih napitaka Scandishake (Scandipharm, SAD) ili tekućih napitaka s visokim udjelom glukoze Maxijul (Scientific Hospital Supplies), Liquid Polycal (Nutricia, Holland) itd. [3,8,19].

Postoje prilično složene formule za izračunavanje potrebnih dodatnih kalorija, međutim, u normalnoj praksi možete se koristiti sljedećim smjernicama: 1-2 godine - 200 kcal, 3-5 godina - 400 kcal, 6-11 godina - 600 kcal, starije od 12 godina - 800 kcal dan [23.24].

Ako su porast učestalosti i energetske vrijednosti hrane, optimizacija enzimske nadomjesne terapije, uklanjanje svih mogućih psiholoških stresova neučinkoviti u roku od 3 mjeseca kod djece i 6 mjeseci kod odraslih ili indeks rasta težine padne ispod 85% i 80%, ozbiljnije intervencija koja uključuje hranjenje enteralnom sondom (nazo-želučana intubacija, jejunostomija i gastrostomija) [3,10].

Samo u težim slučajevima potrebno je pribjeći djelomičnoj ili potpunoj parenteralnoj prehrani.

Uz deficit energije, bolesnici s CF-om prirodno razvijaju nedostatak vitamina topivih u mastima (A, D, E, K), esencijalnih masnih kiselina, kao i nekih elemenata u tragovima. Preporučene doze vitamina za stalni dnevni unos: A - 5-10 tisuća jedinica, D - 400-800 jedinica, E - 25 mg - u dobi od 0-6 mjeseci, 50 mg - u 6-12 mjeseci, 100 mg - u 1 -4 godine, 100-200 mg - na 4-10 godina, 200-400 mg - preko 10 godina. Vitamin K propisuje se za kliničke manifestacije insuficijencije, 2-5 mg 1-2 puta tjedno prije dobi od 1 godine, uz antibiotsko liječenje 5 mg 2 puta tjedno u dobi od 1 godine. Poželjno je davati vitamine u obliku topivom u vodi [3,10,12,15,26].

Opisani su nedostaci cinka, selena, bakra, molibdena, čiji značaj zahtijeva daljnje proučavanje [8,15,17,25].

Nerijetko se čak i u liječenih bolesnika opaža anemija s nedostatkom željeza čiji mehanizam nije proučavan [7].

U bolesnika koji primaju aminoglikozide, rizik od hipomagnezijemije raste s povećanom spremnošću za grčeve [17].

Smatra se da je oštećenje jetre izravna posljedica osnovnog defekta CF. Zbog insuficijencije klorovog kanala, jetreni sekret postaje dehidriran te postaje viskozan i slabo topiv. Opstrukcija žučnih kanala uzrokuje niz neželjenih reakcija (odgođena hepatotoksična žučna kiselina, stvaranje upalnih medijatora - citokina i slobodnih radikala - s povećanom peroksidacijom lipida), što zauzvrat pogoršava već postojeće oštećenje jetre [10,11].

Oštećenje jetre i žučnih puteva može se klinički otkriti kod produljene holestatske žutice, što je posebno često u novorođenčadi s mekonijskim ileusom - do 50%.

Oko 25% ljudi s CF ima hipokinetički ili nefunkcionalni žučni mjehur.

Kolelitijaza se prema raznim stranim podacima javlja u oko 10% bolesnika s CF-om. U našem Centru ta brojka ne prelazi 3%, što se s jedne strane može objasniti genetskim karakteristikama ruske populacije i, vjerojatno, tradicionalno propisanom koleretičkom terapijom [1,3].

Unatoč činjenici da se znakovi fibroze jednog ili drugog stupnja nalaze u gotovo svih bolesnika s CF, te promjene samo u 5-10% bolesnika dovode do razvoja bilijarne ciroze sa sindromom portalne hipertenzije, što zahtijeva kirurško liječenje..

Poznato je da bolesnici s CF rijetko razvijaju kliničke znakove zatajenja jetre..

Među komplikacijama kroničnog oštećenja jetre su:

1. Splenomegalija i hipersplenizam
2. Žutica
3. Proširene vene jednjaka s naknadnim razvojem krvarenja iz vena jednjaka
4. Ascites
5. Encefalopatija
6. Otkazivanje jetre

Trenutno ne postoji učinkovit tretman koji bi mogao spriječiti razvoj oštećenja jetre [10,11].

Pripravci ursodeoksiholne kiseline (UDCA) pridavali su veliku pažnju, au mnogim zemljama su u tijeku studije o proučavanju njegovih svojstava. Kada smo proveli istraživanje na 35 djece s CF, dok smo uzimali lijek "Ursofalk" (Falk, Njemačka), otkrili smo njegov definitivni koleretički i citoprotektivni učinak. Međutim, nema uvjerljivih objektivnih dokaza da je UDCA u stanju spriječiti razvoj ciroze [1,4,11].

Nažalost, kardinalne metode terapije, na primjer, genetski inženjering u polju hepatologije, još nisu razvijene, a transplantacija jetre za bolesnike s CF u Rusiji još nije dostupna..

Dakle, sva terapija koju koristimo samo je palijativno simptomatsko liječenje komplikacija oštećenja jetre. Obično se sastoji od kompleksa konzervativnog i kirurškog liječenja terapije.

Na primjer, da biste spriječili krvarenje iz proširenih vena, možete koristiti:

1. Konzervativne metode

- b blokatori? (propranolol)

- skleroza proširenih vena

- podvezivanje "vezivanja" proširenih vena

- operacija palijativnog odvajanja

- transjugularno intrahepatično portosistemsko ranžiranje.

Neke od metoda (b-blokatori?, Endoskopsko povezivanje, transjugularno intrahepatično sustavno ranžiranje) još uvijek nisu uvedene u našu praksu iz različitih razloga, uključujući ekonomske [1,4].

Ostale bolesti gastrointestinalnog trakta

Uz disfunkciju gušterače, bolesnici s CF imaju i patološke promjene u samom gastrointestinalnom traktu. Poznato je da su tri glavne funkcije gastrointestinalnog trakta: probava, apsorpcija i promocija crijevnog sadržaja. Crijevni poremećaji kombinacija su poremećenog lučenja klorida, što dovodi do dehidracije crijevnog sadržaja i povećanog stvaranja sluzi. Povećana sekrecija želučanog soka (prisutna u 70% bolesnika s CF) u pozadini smanjene količine bikarbonata u soku gušterače dovodi do niskog pH u dvanaesniku. Višak viskoznih glikoproteina i vrčastih stanica u tankom crijevu dovodi do smanjene apsorpcije hranjivih tvari. Povećani broj peharastih stanica nalazi se u raznim organima: u rektumu, slijepom crijevu, kanalima gušterače, jednjaku, dvanaesniku, kao i u bronhijalnom stablu. Mnogi su autori opisali značajno smanjenje brzine kretanja sadržaja u tankom crijevu, što može dovesti do povećanog rasta patoloških bakterija, što dovodi do povećane malapsorpcije. Može biti uzrokovano prisutnošću neprobavljenih masti i aminokiselina u donjem tankom crijevu..

Zbog pregleda bolesnika s cističnom fibrozom, u svakom se slučaju mogu otkriti sljedeće gastrointestinalne bolesti.

U 90% bolesnika s cističnom fibrozom dolazi do povećanja žlijezda slinovnica. Međutim, začepljenje njihove viskozne sekrecije i upale razvija se izuzetno rijetko..

U usnoj šupljini mogu se pojaviti male ulceracije zbog rana na oštrim rubovima enzimskih granula. Candida stomatitis je čest kod upotrebe inhalacijskih steroida.

Veliki problem je karijesno karijes koji je povezan i s upotrebom antibiotika i s metaboličkim poremećajima.

Jednjak i želudac.

Gastroezofagealni refluks javlja se u više od 1/3 bolesnika s CF-om. Njegov razvoj povezan je sa kašnjenjem u pražnjenju želuca, povećanom proizvodnjom kiseline i također s kršenjem pokretljivosti želuca. Održava se kod mnogih pacijenata zbog oštećenja pluća, a pogoršava se kašljanjem i određenom fizioterapijom. Treba imati na umu da refluksni ezofagitis sam po sebi može dovesti do pogoršanja oštećenja pluća. Redovita endoskopija omogućit će vam da na vrijeme prepišete terapiju lijekovima. Za njegovo liječenje neophodan je povišen položaj nakon jela. Propisani su demobilizatori - na primjer, Gaviscon. Preporuča se propisivanje prokinetika - lijekova skupine metoklopramida koji povećavaju tonus gastroezofagealnog sfinktera (cisaprid ili prepulsid 10 mg 3-4 puta dnevno za odrasle i djecu stariju od 12 godina, 12-tjedni tečaj, 30-15 minuta prije jela i prije spavanja), grupe domperidol - motilium. Antacidi: Konvencionalni antacidi bili su neučinkoviti, ali blokatori H2-histamina (ranitidin - 5-6 mg / kg dnevno ili famotidin). U posljednje vrijeme naširoko se koriste blokatori protonske pumpe (omeprazol, lansoprozol), 20 mg dnevno, koji smanjuju kiselost želučanog soka. Kirurško liječenje koristi se samo u ekstremnim slučajevima.

Niska stopa kretanja crijevnog sadržaja kao rezultat visoke koncentracije proteina u mekoniju, što dovodi do mekonijskog ileusa kod neke novorođenčadi, dovodi do epizoda crijevne opstrukcije u starijoj dobi. Postoji opis prisutnosti mekonijskog ileusa u novorođenčadi s netaknutom funkcijom gušterače, što može ukazivati ​​na kršenje sekrecije u crijevnom zidu kao osnovni uzrok ovog stanja u fetusu. Histološkim pregledom otkrivaju se crijevne kripte, proširene i ispunjene sluzi.

Ekvivalent mekonijskog ileusa ili sindroma distalne crijevne opstrukcije prilično je čest (u 5-15% bolesnika s CF). U blagom stanju, laktuloza i / ili N-acetilcistein koji se daju oralno 2-3 puta dnevno mogu imati dobar učinak. Laktuloza (Dufalak, Solvay Pharma, Njemačka) u dozi od 5 do 15 ml ujutro i navečer. I / ili N-acetilcistein 200-400mg tri puta dnevno. U težim slučajevima - u bolnici pod nadzorom kirurga, koristeći visokoosmolarne otopine u klistirima i intravenskoj rehidracijskoj terapiji, nekoliko dana. Neki strani centri koriste gastrografin. U našem CF centru koristimo N-acetilcistein (50 ml acetilcisteina + 50 ml fiziološke otopine u klistiru 2 puta dnevno). U budućnosti je potrebno prilagođavanje doze enzima gušterače, češće njihovo povećanje, uz istodobnu primjenu laktuloze.

Kao i u tankom crijevu, bilježe se značajni poremećaji u peristaltici i zadebljanju zidova. Promjena crijevne mikroflore dovodi do još većeg poremećaja njezinih funkcija.

Ekvivalent mekonijevog ileusa već je gore opisan. Međutim, trebali biste se sjetiti i zatvora, koji je također prilično čest. Sindrom distalne opstrukcije crijeva i zatvor mogu se istovremeno pojaviti. Uz zatvor, gust sadržaj se bilježi u silaznom i sigmoidnom debelom crijevu. S ekvivalentom mekonijevog ileusa - u ileocekalnom kutu i uzlaznom crijevu. Zatvor može biti ujednačen s dnevnom stolicom, uz nepotpuno pražnjenje debelog crijeva. Kao i kod ekvivalenta mekonijevog ileusa, laktuloza i laksativi mogu se uspješno koristiti..

Upala slijepog crijeva često se može pojaviti - oko 5% od 1220 pacijenata imalo je upala slijepog crijeva. Bol i palpacija kod sindroma distalne opstrukcije crijeva često se zamjenjuju za upala slijepog crijeva. Treba imati na umu da kod ekvivalenta mekonijevog ileusa nikada nema porasta temperature i nema povećanja leukocita u krvi..

Prolaps rektuma javlja se u 20-30% djece mlađe od 5 godina. Njegova patofizilogija nije posve jasna, ali poznato je da ne pokriva čitav zid debelog crijeva, već samo njegove sluzave i submukozne slojeve. Prolaps rektuma vremenom nestaje i ne zahtijeva kirurško liječenje. Kada se koriste novi oblici zrnastih enzima gušterače s Ph-osjetljivom membranom, to se praktički ne događa.

Fibrozirajuća opstrukcija debelog crijeva izuzetno je rijetka komplikacija, koja je već gore spomenuta. Liječenje je u većini slučajeva kirurško [10,11].

Među bolesnicima s CF-om postoji povećani rizik od razvoja gastrointestinalnih onkoloških bolesti, što je postalo očito povećanjem očekivanog životnog vijeka [27].

Opisali smo samo glavne manifestacije lezija gastrointestinalnog trakta kod CF i pristupe njihovoj korekciji. Međutim, valja napomenuti da je proučavanje lezija probavnog sustava kod CF, njihove patogeneze, etiologije i, shodno tome, terapije još uvijek daleko od završetka i nastavit će se u budućnosti zajedničkim naporima znanstvenika i liječnika..

Stol. Kliničke manifestacije cistične fibroze.

1. Neonatalno razdoblje

• nadimanje (nadutost)
• povraćanje pomiješano sa žuči
• mekonijski ileus
• dugotrajna holestatska žutica (javlja se u 50% novorođenčadi s mekonijskim ileusom).

2. Dojenačka dob

• poremećaj stolice (češće od rođenja)
• sporo debljanje (češće od rođenja)
• dobar apetit ("vučji")
• ponovljeni bronhitis i upala pluća
• bučno disanje (zbog prisutnosti flegma)
• opsesivni kašalj (ponekad paroksizmalni)
• povraćanje nakon napadaja kašlja
• prolaps rektuma
• "Slani okus" prilikom ljubljenja
• dehidracija i toplotni udar u vrućem vremenu

3. Nakon godinu dana

• trajni kašalj s gnojnim ispljuvkom
• otežano disanje (u početku samo uz napor)
• ekvivalent mekonijevog ileusa (ponavljajuća bol u trbuhu, palpacija stolice duž crijeva, crijevna opstrukcija)
• ciroza jetre sa sindromom portalne hipertenzije
• poliurija, polidipsija, gubitak težine zbog dijabetes melitusa (cistična fibroza)
• kronični sinusitis
• polipi nosa
• zaostajanje u spolnom razvoju
• sterilnost kod muškaraca
• plućno krvarenje
• pneumotoraks