Sigurnost upotrebe inhibitora protonske pumpe

Vrste

Inhibitori protonske pumpe (PPI) sigurni su i učinkoviti u liječenju bolesti povezanih s kiselinom. Stariji bolesnici s gastroezofagealnom refluksnom bolešću (GERB) koji su uzimali više lijekova dok su uzimali PPI, uzimajući u obzir interakcije s lijekovima, prije

Inhibitori protonske pumpe (IPP) sigurni su i učinkoviti u liječenju bolesti ovisnih o kiselini. U starijih bolesnika s gastroezofagealnom refluksnom bolešću (GERB), koji su uzimali nekoliko pripravaka u pozadini metode IPP uzimajući u obzir interakciju lijekova, prednost treba dati pantoprazolu.

Takozvane bolesti ovisne o kiselini uključuju čitav kompleks patoloških procesa koji se javljaju u pozadini, pod utjecajem ili kršenjem stvaranja kiseline u želucu. Nažalost, prevalencija ovih bolesti tek se nedavno povećala..

Bolesti povezane s kiselinom mogu se manifestirati u vrlo različitim dobima. Takva teška stanja kao što su gastroezofagealna refluksna bolest (GERB), refluksni ezofagitis s erozijama sluznice jednjaka nalaze se ne samo kod odraslih i starijih bolesnika, već čak i kod djece prve godine života. Pogrešno mišljenje da mala djeca proizvode vrlo malo klorovodične kiseline u želucu opovrgnuto je još sredinom 1980-ih. A. V. Mazurin, pokazavši da čak i novorođeno dijete proizvodi dovoljnu količinu koncentrirane kiseline. Naravno, volumen i koncentracija kiseline u različitoj dobi moraju se procijeniti u odnosu na volumen želuca i kvalitetu hrane koju osoba pojede u različitim životnim razdobljima (tablica) [1].

Prekomjerna količina solne kiseline i agresivnih želučanih enzima moćan je štetni čimbenik u sluznici jednjaka, želuca i dvanaesnika, što potvrđuje postulat koji je K. Schwartz iznio još 1910. godine: "Nema kiseline - nema čira." Ostali čimbenici agresije uključuju razne lijekove, Helicobacter pylori, poremećenu gastrointestinalnu pokretljivost.

Trenutno bolesti ovisne o kiselini znače kronične višefaktorne patološke procese koji zahtijevaju dugotrajnu terapiju i povećavaju vjerojatnost istodobnog liječenja [2]. Da bi se neutraliziralo stvaranje viška kiseline i liječenje samih bolesti ovisnih o kiselini, koriste se sredstva koja sprečavaju stvaranje kiseline u želucu ili pomažu u neutraliziranju već stvorene kiseline u lumenu želuca.

Trenutno postoje tri glavne skupine lijekova koji se koriste za liječenje stanja povezanih s kiselinom.

Prvi od njih uključuje antacide. Međutim, upotreba antacida ne može radikalno riješiti problem. Antacidi brzo neutraliziraju kiselinu u lumenu želuca. Međutim, lijekovi u ovoj skupini imaju nekoliko nedostataka. Prije svega - kratko trajanje radnje. Čak i lijekovi s najdužim djelovanjem "djeluju" ne više od 1,5 sata. Iz tog razloga, za postizanje željenog učinka, liječenje antacidima zahtijeva često davanje velikih doza lijekova. Dugotrajna upotreba antacida može dovesti do razvoja nuspojava i neželjenih učinaka. Nuspojave primjene antacida mogu se očitovati banalnim poremećajem stolice s pojavom zatvora ili, obrnuto, proljeva, ovisno o tome koji je sastav antacida pacijent uzimao - koji sadrži aluminij ili magnezij. Uz to, dugotrajna upotreba antacida može dovesti do poremećaja ravnoteže minerala u tijelu s razvojem alkaloze. Antacidna terapija ne kontrolira proizvodnju klorovodične kiseline i ne može se koristiti kao glavni tretman za stanja ovisna o kiselini.

Druga skupina lijekova koji se koriste za liječenje bolesti povezanih s kiselinom uključuju H blokatore2-histaminski receptori. Inhibicija H2-histaminski receptori na površini parijetalne stanice smanjuju lučenje kiseline. Međutim, ova skupina lijekova ima i svoje nedostatke. Terapijsku učinkovitost pruža visoka razina lijeka u krvi, što ponekad zahtijeva ponovljenu primjenu [3]. Kada se koriste blokatori H2-histaminskih receptora parijetalnih stanica želučane sluznice, suzbijanje želučane sekrecije postiže se djelovanjem na jednu vrstu receptora, dok je hipersekrecija klorovodične kiseline možda posljedica stimulacije ostalih receptora također prisutnih na površini stanice - gastrina ili acetilkolina [4]. Napokon, kada se koriste ovi lijekovi, može se razviti tolerancija na njih i može se pojaviti sindrom "ricochet". Tolerancija se može razviti već dva dana nakon početka liječenja [5], stoga trenutno H blokatori2-receptori histamina praktički se ne koriste za liječenje.

Treća skupina lijekova su inhibitori protonske pumpe (PPI). PPI su najučinkovitiji za liječenje bolesti povezanih s kiselinom. Značajno su superiorni u odnosu na H blokatore2-histaminski receptori, prokinetika, citoprotektori i placebo u smislu njihove kliničke učinkovitosti i sposobnosti da kontroliraju procese supresije kiseline. Svi moderni PPI (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol) supstituirani su benzimidazoli, koji se razlikuju po radikalima u piridinskom i benzimidazolnom prstenu. To su slabe baze koje se nakupljaju u sekretornim tubulima parijetalnih stanica, gdje se pri niskim pH vrijednostima transformiraju u kemijski aktivan oblik (tetraciklički sulffenamid) i nepovratno se vežu za H + / K + -ATPazu (protonska pumpa), blokirajući aktivni prijenos vodikovih iona iz međustaničnog prostora. u izvodne tubule žlijezde. Njegova obnova događa se nakon ugradnje novih protonskih pumpi u membranu sekretornih tubula, koji nemaju veze s aktivnim metabolitom PPI, stoga je trajanje antisekretornog učinka određeno brzinom obnavljanja protonskih pumpi, odnosno brzinom obnavljanja želučanih epitelnih stanica.

PPI, djelujući na parijetalnu stanicu, kontrolira dnevnu, hranu stimuliranu i noćnu sekreciju, inhibira proizvodnju klorovodične kiseline bez obzira na stimulus koji djeluje na receptore parijetalnih stanica, ne uzrokuje razvoj sindroma povratka i tolerancije te brzo suzbija lučenje kiseline. Zbog toga PPI omogućuju 24-satno praćenje želučane sekrecije i glavni su lijek za bolesti povezane s kiselinom..

Visoka farmakološka sigurnost IPČ osigurana je selektivnošću njihovog nakupljanja u tijelu i specifičnošću interakcije s H + / K + -ovisnom ATPazom - protonskom pumpom parijetalne stanice želučanih žlijezda. Što je selektivnost lijeka veća, to ga pacijent bolje podnosi i što manje neželjenih reakcija izaziva. Nakon uzimanja PPI i njihove apsorpcije u tankom crijevu, njihov aktivni dio - derivat benzimidazola - selektivno se akumulira difuzijom u kiselom okruženju sekretornih tubula parijetalne stanice. Tamo se događa protoniranje atoma dušika piridinskog prstena molekule PPI i prijelaz u aktivni oblik - sulffenamid, zbog čega postaje moguće vezati se s tiolnim skupinama cisteina u protonskoj pumpi i blokirati ovaj enzim. Nabijeni (protonirani) oblici supstituiranih benzimidazola koncentriraju se tamo gdje je pH ispod pK i dolazi do njihove protonizacije. U živoj ćeliji postoje odjeljci s kiselim okolišem - lizosomi, neurosekretorne granule i endosomi, gdje je razina pH 4,5–5,0. S potpunom stimulacijom parijetalne stanice, pH sekretornih tubula doseže 0,8. Dakle, za selektivnu akumulaciju u sekretornoj tubuli, pK PPI trebao bi biti ispod 4,5. Koncentracija ovih lijekova u sekretornim tubulima tjemene stanice 1000 puta je veća od njihove koncentracije u krvi [6].

Povećanjem razine intragastričnog pH tijekom uzimanja PPI (posebno dugoročnih i u velikim dozama) razvija se hipergastrinemija, zbog reakcije G-stanica. Proizvodnja kiseline regulira se mehanizmom negativne povratne sprege: kada se pH pomakne na alkalnu stranu, stanice koje stvaraju gastrin aktiviraju se i luče gastrin, što utječe izravno na parijetalne stanice i na stanice poput enterokromafina (ECL). Gastrin i histamin koje proizvode ECL stanice služe kao aktivirajući podražaj za parijetalne stanice - proizvodnja kiseline se nastavlja. Kada se propiše PPI, intragastrični pH je pod kontrolom lijeka, a hipergastrinemija kao odgovor očekivani je učinak [7].

Je li produljena hipergastrinemija u prisutnosti PPI opasna, posebno u smislu razvoja onkoloških procesa? Na ovo su pitanje odgovorili rezultati pokusa provedenih na štakorima s dugotrajnom primjenom IPP. Dakle, prikazan je značajan porast razine gastrina i mogućnost karcinoidnih tumora porijeklom iz ECL stanica, a hiperplazija ECL stanica ovisi o dozi PPI i o spolu životinje [8, 9]. Potom su utvrđene značajne razlike između vjerojatnosti razvoja tumora iz ECL stanica u eksperimentu na štakorima i kod primjene PPI-a na ljudima: različita osjetljivost na oštećenje želučane sluznice hipergastrinemije (u eksperimentu se hipergastrinemija razvija samo uz cjeloživotnu uporabu PPI-a) i specifične genetske predispozicije ECL stanica. štakori na hiperplaziju [10].

Općenito, s obzirom na dugogodišnje iskustvo u primjeni IPP u kliničkoj praksi, na temelju mnogih metaanaliza nije zabilježen niti jedan slučaj pojave ne samo karcinoida, već čak i karcinoida prije faze. Terapija lansoprazolom do 4 godine, omeprazolom do 7 godina nije bila povezana s bilo kojim neoplastičnim ili displastičnim procesom u endokrinim ili ne-endokrinim stanicama želuca.

Metabolizam gotovo svih postojećih inhibitora protonske pumpe uglavnom se javlja u jetri pomoću citokroma P450. Kao rezultat kompetitivne interakcije IPČ i drugih lijekova, čiji se metabolizam također odvija uz sudjelovanje ovog citokroma, uzimanje IPČ može utjecati na metabolizam jetre nekih lijekova, mijenjajući njihovu aktivnost. PPI mogu potencijalno promijeniti topivost drugih tvari ili ometati njihovo oslobađanje iz oblika doziranja s topljivošću ovisno o pH. Što više lijekova pacijent uzima, to je veća vjerojatnost međusobnih interakcija [11]. U kliničkoj praksi interakcije lijekova koje uključuju supstituirane benzimidazole rijetko su značajne, ali preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika tijekom uzimanja omeprazola i fenitoina ili varfarina. Moguće je da lansoprazol utječe na metabolizam teofilina putem CYP1A2 [12].

Epidemiološki podaci, a posebno studija MEGRE provedena u Rusiji, koju je pokrenuo Središnji istraživački institut, ukazuju na to da se prevalencija GERB-a povećava s dobi stanovništva. Ako se kod ispitanika mlađih od 44 godine kvantitativni znakovi GERB-a otkriju kod 10,8%, tada nakon 60 godina - kod 18,8%, dok kod starijih žena prevalencija GERB-a doseže 24%. U starijih bolesnika, u pravilu se opaža nekoliko kroničnih bolesti. Dakle, prema A. A. Masharovoj (2008), 59,3% starijih bolesnika s GERB-om ima arterijsku hipertenziju, 41,1% ima koronarnu bolest srca (IHD). Multicentrično istraživanje provedeno u Velikoj Britaniji pokazalo je da je od 5453 bolesnika s GERB-om promatranih u 360 bolnica, 20,1% imalo istodobnu arterijsku hipertenziju, 16,8% pacijenata patilo je od artritisa, 13,6% imalo je bolest srčanih arterija, 10% utvrđena kronična opstruktivna plućna bolest, 8,8% - mentalni poremećaji [13].

Razni istraživači proveli su mnoštvo jednocentričnih i multicentričnih studija koja su pokazala da osobe starije od 65 godina u pravilu pate od brojnih kroničnih bolesti i svakodnevno moraju uzimati od 3 do 8 različitih lijekova [14]. Nedavno je otkrivena i istražuje se interakcija lijekova između PPI-a i antitrombocitnog agensa klopidogrela, koji se široko koristi u liječenju bolesnika s IHD-om. U usporedbi s monoterapijom acetilsalicilnom kiselinom, njegova kombinacija s klopidogrelom značajno smanjuje učestalost ponavljanja akutnog infarkta miokarda (AMI). Kako bi se smanjio rizik od gastrointestinalnih komplikacija, PPI se propisuju pacijentima koji primaju takvu terapiju. Budući da je klopidogrel predlijek, čija je bioaktivacija posredovana izoenzimima citokroma P450, uglavnom CYP2C19, uzimanje PPI metaboliziranih ovim citokromom može smanjiti aktivaciju i antitrombocitni učinak klopidogrela. U svibnju 2009. godine na 32. godišnjoj konferenciji Društva za kardiovaskularnu angiografiju i intervencije (SCAI) predstavljeni su dokazi da istodobna primjena klopidogrela i PPI značajno povećava rizik od velikih štetnih kardiovaskularnih događaja., koji uključuju infarkt miokarda, moždani udar, nestabilnu anginu pektoris, potrebu za ponovljenim koronarnim intervencijama i koronarnu smrt. Ovaj zaključak donesen je na temelju rezultata opsežne studije provedene u SAD-u prilikom analize baze podataka Medco, koja je procjenjivala rizik od komplikacija tijekom uzimanja PPI-a i klopidogrela u bolesnika koji su podvrgnuti stentiranju. Pokazalo se da je rizik od nepovoljnih kardiovaskularnih komplikacija u bolesnika koji su uzimali PPI zajedno s klopidogrelom (broj bolesnika (n) = 9862) bio 25%, dok je kod onih koji nisu uzimali PPI (n = 6828) rizik bio manji - 17, 9% [15]. S tim u vezi, SCAI je izdao službeno priopćenje navodeći potrebu za daljnjom istragom ovog problema. Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) objavila je izvješće o mogućem smanjenju učinka klopidogrela prilikom uzimanja PPI (omeprazol) i nepoželjnosti primjene takve kombinacije. Istodobno, u ožujku 2009. objavljena je populacijska kohorta studija slučaja i kontrole među stanovnicima Ontarija u dobi od 66 godina i starijim koji su počeli uzimati klopidogrel nakon otpusta iz bolnice nakon liječenja AMI-om (n = 13636). Glavnu skupinu činilo je 734 pacijenta koji su umrli ili su ponovno hospitalizirani s AMI u roku od 90 dana nakon otpusta iz bolnice. Kontrolna skupina obuhvaćala je 2057 pacijenata koji su korelirani s glavnim bolesnikom prema dobi i predviđenoj vjerojatnosti rane smrti (unutar 0,05), utvrđenoj pomoću modela predviđanja srčanog rizika. Uzet je u obzir unos PPI tijekom terapije klopidogrelom. Primarna analiza otkrila je značajnu vezu između ponovnog prijema za AMI i trenutne upotrebe PPI (prilagođeni omjer vjerojatnosti (OR) 1,27, 95% interval pouzdanosti (CI) 1,03-1,57). Stratificirana analiza nije otkrila vezu između unosa pantoprazola i ponavljajućeg AMI u bolesnika koji su primali klopidogrel (OR 1,02, 95% CI 0,70-1,47). Suprotno tome, drugi PPI bili su povezani s 40% povećanim rizikom od ponovljenih AMI unutar 90 dana od otpusta (ILI 1,40, 95% CI 1,10-1,77). Dakle, u bolesnika koji uzimaju klopidogrel nakon akutnog infarkta miokarda, istodobna primjena IPP koji inhibiraju citokrom P450 2C19 (omeprazol, lansoprazol ili rabeprazol) povezana je s povećanim rizikom od ponovnog nastanka AMI. Ovaj učinak, koji nije primijećen kod terapije pantoprazolom, očito odražava kršenje metaboličke bioaktivacije klopidogrela. Očekujući daljnje podatke o kliničkom značaju interakcija lijekova s ​​klopidogrelom, istodobna terapija klopidogrelom i PPI, osim pantoprazola, trebala bi biti ograničena ako je moguće. Od svih PPI, pantoprazol ima najmanji afinitet za enzime CYP2C19 i CYP3A4 [16]. Faza II biotransformacije sastoji se u konjugaciji sa sulfatom i nastavlja se u citozolu. Mogućnost sudjelovanja pantoprazola u interakcijama s lijekovima ograničena je u usporedbi s drugim PPI-ima [17]. Pregled literature o interakcijama PPI-klopidegrel iz srpnja 2009. (PubMed 1980. - siječanj 2009., zbornik Kongresa Američkog udruženja za srce (AHA) 2008. i znanstveno zasjedanje SCAI 2009.) da postoje dovoljni dokazi da omeprazol ima značajne interakcije lijekova s ​​klopidogrelom. Potrebna su daljnja istraživanja u vezi s interakcijama s drugim PPI-ima. Ako je potrebno koristiti IPP kod bolesnika koji uzimaju klopidogrel, preporučuje se davanje prednosti pantoprazolu. U studijama provedenim na Središnjem istraživačkom institutu za geologiju i geologiju na bolesnicima s bolestima koronarnih arterija, primijećeno je da su se među bolesnicima s GERB-om, dok su uzimali klopidogrel ili varfarin tijekom 1 godine promatranja, ponovljeni srčani napadi primijetili samo u onih koji su liječeni raznim derivatima omeprazola, a ne u onaj s pozadinskom GERD terapijom pantoprazolom. Međutim, valja napomenuti da su ti podaci još uvijek u fazi obrade i o njima će se s punim povjerenjem moći govoriti tek nakon cjelovite analize dobivenih podataka..

Stoga su PPI dokazani, sigurni i dovoljno snažni alati da stanu na put bolestima povezanim s kiselinom. Stariji bolesnici s GERB-om koji istodobno trebaju uzimati nekoliko lijekova tijekom uzimanja IPP, uzimajući u obzir profil interakcija lijekova, trebali bi dati prednost pantoprazolu, na primjer lijeku Controloc.

Književnost

  1. Mazurin A.V.Bolesti probavnog sustava kod djece. M.: Medicina, 1984.685 s.
  2. Humphries T. J., Merritt G. J. Interakcije lijekova sa sredstvima koja se koriste za liječenje bolesti povezanih s kiselinom // Aliment Pharmacol Ther. 1999; 13 Suppl. 3: 18-26.
  3. Onasanwo S. A., Singh N., Olaleye S. B., Palit G. Anti-ulcerogena i inhibitorna aktivnost protonske pumpe (H +, K + ATPaza) Kolavirona iz Garcinia kola Heckel kod glodavaca // Indian J Exp Biol. 2011, lipanj; 49 (6): 461-468.
  4. Wilder-Smith C. H., Halter F., Hackiv W., Merki H. S. Infuzije ranitidina kontrolirane pH povratnom spregom nisu učinkovitije od infuzija fiksnih doza u smanjenju želučane kiselosti i varijabilnosti antisekretornih odgovora // Br. J. Clin. Pharmac. 1992., 33, 487–493.
  5. Hogan W. J., Dodds W. J. Gastroezofagealna refluksna bolest (refluksni ezofagitis). Gastrointestinalna bolest: Patofiziologija, dijagnoza, upravljanje, 4. izd. (Sleisenger M. N., Fordtran J. S. ur.) W. B. Saunders, Philadelphia, 1989., pp. 594-619.
  6. Modlin I. M., Sachs G. Bolesti povezane s kiselinom. Biologija i liječenje. Schnetztor-Verlag Gmbh, Konstanz. 1998. P. 126–42.
  7. Lapina T. L. Sigurnost inhibitora protonske pumpe // Kliničke perspektive gastroenterologije, hepatologije. 2009, broj 4, str. 22-28 (prikaz, stručni).
  8. Ekman L., Hansson E., Havu N. i sur. Toksikološke studije na omeprazolu // Scand. J. Gastroenterol. 1985. sv. 20 (dodatak 108). P. 53–69.
  9. Havu N. Enterochromaffin-like car-cinoids želučane sluznice u štakora nakon cjeloživotne inhibicije želučane sekrecije // Digestion. 1986. sv. 35 (dodatak 1). P. 42–55.
  10. Freston J. W., Borch K., Brand S. J. i sur. Učinci hipoklorhidrije i hipergastrine-mie na strukturu i funkciju gastrointestinalnih stanica: pregled i analiza // Dig. Dis. Sci. 1995. sv. 40 (Suppl). 50 S - 62 S.
  11. Johnson A. G., Seidemann P., Day R. O. Nuspojave povezane s nesteroidnim protuupalnim lijekovima s kliničkim značenjem: ažuriranje // Int J Clin Pharmacol Ther. 1994; 32: 509-532.
  12. Belousov Yu. B., Leonova MV Osnove kliničke farmakologije i racionalne farmakoterapije. M.: Izdavačka kuća AD "Bionika". 2002.S. 254–258.
  13. Grass U. Interakcije lijekova s ​​inhibitorima protonske pumpe // Der Kassenarzt. 2000, 43, str. 32–39.
  14. Johnson i sur. // Int J Clin Pharmacol Ther 1994; 32: 509-32. Steward, Cooper. Droge i starenje 1994; 4: 449-461.
  15. Ho P. M., Maddox T. M., Wang L. i sur. // JAMA. 2009. sv. 301, broj 9. P. 937–44.
  16. Simon W. A. ​​Pantoprazol: koji su izoenzimi citokroma P450 uključeni u njegovu biotransformaciju? [sažetak] // Gut. 1995; 37: A1177.
  17. Radhofer-Welte S. Farmakokinetika i metabolizam inhibitora protonske pumpe pantoprazola u čovjeka // Drugs Today. 1999; 35: 765-772.

P. L. Shcherbakov, doktor medicinskih znanosti, profesor

GBUZ TsNIIG DZM, Moskva

Trenutni pogledi na sigurnost dugotrajne terapije inhibitorima protonske pumpe

O kiselini ovisne bolesti (ACD) hitan su problem javnog zdravlja zbog njihove široko rasprostranjene rasprostranjenosti i sklonosti stalnom rastu, potrebe za propisivanjem složene, višestepene dugotrajne terapije supresijom kiseline.

Trenutno KZZ ima vodeću ulogu u strukturi upućivanja odraslog stanovništva na bolesti probavnog sustava. KZD se može pojaviti u vrlo različitim dobima. Takva teška stanja kao što su gastroezofagealna refluksna bolest (GERB), refluksni ezofagitis s erozijama sluznice jednjaka nalaze se ne samo kod odraslih i starijih bolesnika, već i kod djece prve godine života..

Trenutno se CPZ odnosi na kronične višefaktorske patološke procese koji zahtijevaju dugotrajnu terapiju i povećavaju vjerojatnost istodobnog liječenja. Za liječenje KZD koriste se lijekovi koji sprečavaju stvaranje kiseline u želucu ili pomažu u njenoj neutralizaciji..

Pojava inhibitora protonske pumpe (PPI) na farmaceutskom tržištu revolucionirala je liječenje CPD-a. Doista, PPI su među najčešće prepisivanim lijekovima. Trenutno su PPI predstavljeni lijekovima: omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol, dekslansoprazol, deksrabeprazol. Potonji nije odobren za upotrebu na teritoriju Ruske Federacije. Postoji niz PPI u različitim fazama razvoja i kliničkih ispitivanja. Najpoznatiji su Tenatoprazol i Ilaprazol, potonji se već koristi u Kini i Južnoj Koreji..

Pri liječenju KZZ-a liječnik se suočava sa zadatkom smanjenja stvaranja kiseline u želucu - glavne karike u patogenezi ovih patoloških procesa. U liječenju GERB-a potrebna je Zollinger-Ellison sindrom, dugotrajna i često doživotna supresija kiseline.

Naravno, pozitivni učinci IPP-a su neporecivi, lijekovi iz ove skupine mogu se smatrati osnovnim alatom u liječenju KZD-a, obvezni su sastojak terapije za iskorjenjivanje i koriste se za liječenje NSAID-gastropatije (lezije gastroduodenalne zone povezane s primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova). Širina upotrebe i trajanje administracije PPI postavlja pitanja o njihovoj sigurnosti. Dugotrajno liječenje PPI-om može izazvati niz neželjenih učinaka koji su analizirani u ovom preglednom članku..

Nedostatak magnezija

Trenutno se razmatra hipoteza da dugotrajno liječenje PPI-ima može izazvati razvoj hipomagnesemije. U 2006. godini prvi su put opisana 2 slična slučaja. Hipomagnezemija je izazvana uporabom omeprazola od 20 mg tijekom više od jedne godine. Zanimljivo je da se razina magnezija u serumu i urinu brzo vratila u normalu nakon povlačenja lijeka. Od objavljivanja ovog zapažanja, niz studija usredotočio se na odnos između PPI-a i nedostatka magnezija. Mehanizam razvoja hipomagnezijemije trenutno nije jasan. Simptomi se javljaju kada se razina magnezija u mokraći smanji ispod 5 mmol / l: tetanija, aritmije, konvulzije.

Na ovu temu u Sjedinjenim Državama provedena je velika studija. Ispitali smo 11 490 pacijenata primljenih iz različitih razloga na liječenje na odjel intenzivne njege. Među njima je 3286 pacijenata uzimalo diuretike zajedno s IPP-ima zbog različitih indikacija. Ova činjenica značajno je povećala rizik od razvoja hipomagnezijemije za 1,54 puta. U onih koji nisu uzimali diuretike, razina magnezija odgovarala je referentnim vrijednostima.

U rujnu 2014. objavljeni su rezultati još jedne velike studije, uključujući 429 starijih pacijenata koji su uzimali PPI zbog različitih indikacija. Rezultati studije nisu pronašli povezanost između liječenja PPI i hipomagnezijemije.

Hipergastrinemija i rizik od razvoja tumora

Sljedeći očekivani neželjeni učinak povezan s dugotrajnom uporabom PPI je hipergastrinemija, koja se javlja uslijed reakcije G-stanica želučane sluznice na porast pH medija. Priroda reakcije leži u mehanizmu povratne sprege za regulaciju proizvodnje kiseline. Što je pH vrijednost veća, izlučuje se više gastrina koji naknadno djeluje na parijetalne i enterokromafinske stanice. Dakle, koji se učinci mogu pojaviti zbog hipergastrinemije?

Eksperimenti na glodavcima pokazali su značajan porast razine gastrina uslijed dugotrajne primjene PPI i mogućnosti razvoja karcinoidnih tumora iz ECL stanica. Štoviše, hiperplazija ECL stanica ovisila je o dozi PPI i spolu životinje. U 2012. godini opisano je 2 pacijenta koji uzimaju PPI 12-13 godina za liječenje GERB-a. Dodatna studija otkrila je visoko diferencirane neuroendokrine tumore lokalizirane u želucu. Nije bilo znakova atrofičnog gastritisa, ali primijećena je hiperplazija stanica sličnih enterokromafinu koje proizvode gastrin. Nakon endoskopske resekcije tumora i prekida PPI-a, tumor je nazadovao, a indeksi gastrina vratili su se u normalu u roku od jednog tjedna. nakon prekida liječenja.

Objavljeni rezultati velike metaanalize, koja je obuhvatila ukupno 785 bolesnika, pokazali su da dugotrajna primjena PPI-a za održavanje remisije u bolesnika s GERB-om nije popraćena povećanjem učestalosti atrofičnih promjena u želučanoj sluznici, kao ni hiperplazijom enterokromafinovih stanica za najmanje 3 x godina kontinuiranog liječenja na temelju rezultata randomiziranih kliničkih ispitivanja. Slični rezultati dobiveni su u velikoj petogodišnjoj studiji LOTUS koja je pokazala da dugotrajna, tijekom 5 godina terapija bolesnika s GERB-om esomeprazolom nije bila praćena pojavom displazije i metaplazije želučane sluznice, unatoč nekim hiperplazijama stanica sličnih enterokromafinu..

Gastrin potiče rast određenih vrsta epitelnih stanica u želucu, sluznici debelog crijeva i gušterači. S tim u vezi, kako bi se proučila mogućnost razvoja kolorektalnog karcinoma uslijed dugotrajne primjene PPI-a u 2012. godini, provedena je velika metaanaliza koja je obuhvatila 737 članaka i 5 studija, a dokazano je da ne postoji veza između dugotrajnog liječenja lijekovima iz skupine PPI i pojave karcinoma debelog crijeva..

Nedostatak vitamina B12

Studije o dugotrajnom liječenju PPI lijekovima i razvoju nedostatka vitamina B12 dale su još oprečnije rezultate. Poznato je da je većina unosa vitamina B12 iz hrane povezana s proteinima. U želucu se pod djelovanjem kiseline i pepsina oslobađa i veže na R-proteine ​​sline - transkobalamine I i III, a zatim na Castleov unutarnji faktor. Dalje, ovaj kompleks dolazi do terminalnog ileuma, gdje se apsorbira. Kada se pH želuca povisi, pretvara se pretvorba pepsinogena u pepsin, što značajno otežava apsorpciju vitamina B | 2, a može dovesti i do malapsorpcije ove tvari i, kao rezultat, do anemije.

U 2010. godini provedeno je istraživanje u kojem su proučavana 34 pacijenta u dobi od 60-80 godina, koji su dugotrajno koristili PPI. Autori su zaključili da dugoročni korisnici PPI imaju značajan rizik od razvoja nedostatka B12. Ovaj je zaključak potvrdio još jedna nedavno objavljena usporedna retrospektivna studija na 25.956 pacijenata s utvrđenom anemijom nedostatka B12. Rezultati studije pokazali su da PPI terapija tijekom 2 ili više godina značajno dovodi do nedostatka B12.

Akutni intersticijski nefritis

Pretpostavlja se da dugotrajna primjena IPP može izazvati razvoj akutnog intersticijskog nefritisa (SPE). Novozelandski centar za praćenje nuspojava izvijestio je o 15 slučajeva u 3 godine i imenovao je PPI kao najčešći uzrok akutnog intersticijskog nefritisa svih klasa lijekova.

Mehanizam ove patologije nije potpuno razumljiv. Smatra se da je SPE uzrokovan humoralnom i staničnom reakcijom preosjetljivosti koja dovodi do upale intersticija i bubrežnih tubula. Kao rezultat analize morfološke studije bubrega u bolesnika s PPI-induciranim SPI-jem, autori su zaključili da vodeću ulogu u ovoj upali ima učinak interleukin-17 i CD4 stanica na bubrežne tubule i akutni intersticijski nefritis povezan s PPI-om nije tako bezopasan kao što se prethodno mislilo. : 40% bolesnika ima nepovratno povećanje razine kreatinina u serumu, što ukazuje na ozbiljno oštećenje osnovne bubrežne funkcije.

Osteoporoza i povećani rizik od prijeloma

U početku su postojale hipoteze da PPI neovisno utječu na ionske pumpe i enzime ovisne o kiselini u koštanom tkivu, uzrokujući pregradnju kostiju. Krajem XX. Stoljeća. Dokazano je da aklorhidrija smanjuje apsorpciju kalcija. Ovaj mineral ulazi u tijelo kao netopive soli, a za oslobađanje ioniziranog oblika potrebno je kiselo okruženje. PPI značajno smanjuju kiselost u lumenu želuca i u skladu s tim mogu utjecati na tijek ovog procesa. Brojne studije to potvrđuju, ali problem se ne može smatrati potpuno riješenim..

U 2015. godini provedena je prospektivna kohortna studija o mogućem riziku od osteoporoze zbog uporabe PPI u starijih žena u Australiji. Pregledano je 4432 žene, od kojih je 2328 koristilo IPP za razne indikacije. Analiza rezultata osteoporotskih komplikacija pokazala je povećani rizik od njihove pojave u pozadini primjene Rabeprazola 1,51 puta, odnosno Esomeprazola 1,48 puta..

Drugo istraživanje potvrđuje veći rizik od prijeloma kuka u starijih osoba oba spola s dugotrajnom terapijom PPI-om, prema čijim se rezultatima predlaže da stariji pacijenti pažljivo odmjere omjer rizika i koristi prije propisivanja PPI-a. Druga studija na 6774 muškarca starijih od 45 godina također je pokazala povećani rizik od prijeloma kuka, što je bilo izravno povezano s trajanjem terapije PPI..

Istodobno su postali poznati rezultati kanadske multicentrične populacijske studije posvećene mogućnosti razvoja osteoporoze u pozadini dugotrajne terapije PPI. Mineralna gustoća kosti femura, kuka i lumbalne (L1-L4) kralježnice procijenjena je u početnom stanju pacijenata, nakon 5 i 10 godina tijekom uzimanja PPI-a. Prema rezultatima studije, zaključeno je da uporaba IPP nije dovela do progresije promjena koštanog tkiva..

Sindrom prekomjernog rasta bakterija u crijevima

Više od pola milijuna vrsta bakterija živi u gastrointestinalnom traktu (GIT), a različite populacije mikroorganizama žive u različitim dijelovima GI trakta. U 30% zdravih ljudi jejunum je normalno sterilan, u ostatka ima malu gustoću naseljenosti, koja se povećava približavanjem debelom crijevu, a samo u distalnom ileumu nalazi se mikroflora fekalija: enterobakterije, streptokoki, anaerobi iz roda bakteroida itd...

U zdravih ljudi normalnu mikrofloru podupiru brojni čimbenici, uključujući klorovodičnu kiselinu. Ako je njegova proizvodnja oslabljena, u uvjetima hipo- i aklorhidrije može se stvoriti sindrom prekomjernog rasta bakterija (SIBO) koji se temelji na povećanoj kolonizaciji tankog crijeva fekalnom ili orofaringealnom mikroflorom, popraćenom kroničnim proljevom i malapsorpcijom, prvenstveno masti i vitamina B12.

Izdvajaju se 2 kohortne studije provedene u Novoj Engleskoj s 1166 pacijenata. Utvrđene su uzročno-posljedične veze učinka PPI na povećani rizik od ponavljajućeg kolitisa povezanog s C. difficile. U prvom istraživanju, uporaba PPI tijekom liječenja infekcije C. difficile bila je povezana s većim rizikom od recidiva bolesti u 42% bolesnika. Drugo istraživanje pokazalo je da se s povećanjem učinka doze / odgovora i smanjenjem stvaranja želučane kiseline u bolesnika koji uzimaju PPI, povećava rizik od bolničke infekcije C. difficile. Najveći rizik od razvoja infekcije C. difficile zabilježen je u kritično bolesnih bolesnika u jedinicama intenzivne njege u pozadini intravenskih PPI-a kako bi se spriječilo želučano krvarenje..

Objavljeno je još jedno djelo koje opisuje istraživanje na 450 pacijenata. Svi su liječeni PPI lijekovima u prosjeku 36 mjeseci. Studija je utvrdila vezu između trajanja upotrebe PPI i rizika od razvoja SIBO-a: oni koji su uzimali PPI 13 mjeseci. i više, 3 puta češće kupuju SIBO, za razliku od onih koji su uzimali IPC manje od godinu dana.

Nedavno istraživanje pokazalo je visok rizik od salmoneloze u bolesnika na liječenju PPI, koji se smanjio 30 dana nakon povlačenja lijeka. Jedno od objašnjenja visokog rizika od crijevne mikrobne kontaminacije u bolesnika na dugotrajnoj terapiji PPI-om može biti smanjenje motoričke aktivnosti tankog crijeva, što je opisano u bolesnika koji uzimaju PPI, posebno u kombinaciji s indometacinom. SIBO povezan s PPI terapijom javlja se ne samo u odraslih već i u djece. Studija je otkrila prisutnost SIBO u 22,5% od 40 djece koja su se liječila PPI tijekom 3 mjeseca. SIBO se očitovao u obliku trbušne kolike i nadutosti.

Međutim, ne potvrđuju sve studije visok rizik od razvoja SIBO-a u bolesnika koji uzimaju PPI. U studiji u kojoj su sudjelovali hospitalizirani pacijenti, utvrđeno je da je, općenito, rizik od razvoja infekcije C. difficile minimalan i moguć je samo kod ljudi rase Negroid, starijih osoba i onih s ozbiljnom popratnom patologijom. Slični rezultati u pogledu sigurnosti PPI terapije dobiveni su u nedavnom istraživanju japanskih autora koji su na temelju vodikovog testa s laktulozom pokazali izuzetno malu vjerojatnost razvoja SIBO tijekom terapije PPI-om kod japanskih pacijenata..

Rizik od kardiovaskularnih katastrofa

Posljednjih godina raspravlja se o mogućoj vezi između dugotrajne terapije PPI i povećanog rizika od kardiovaskularnih nezgoda. Nedavno istraživanje pokazalo je da je terapija PPI neovisni čimbenik rizika za infarkt miokarda: nakon 120 dana primjene PPI rizik se povećao 1,58 puta. Slični rezultati dobiveni su u drugoj studiji u kojoj je rizik od nastanka infarkta miokarda usporediv s rizikom od propisivanja drugih lijekova, poput H2-blokatora histamina, benzodiazepina.

U istraživanju rizika dugotrajne terapije PPI u osoba koje su podvrgnute stentiranju koronarnih arterija i koje su na dualnoj antitrombotičkoj terapiji, prikazane su češće nuspojave u obliku povećanog ST segmenta na elektrokardiogramu, napada angine kod osoba koje su uz antitrombotsku terapiju dobivale PPI, prema u usporedbi s ljudima koji se liječe samo antitrombotičkim lijekovima - to se mora uzeti u obzir prilikom upravljanja ovom kategorijom bolesnika.

Povećani rizik u bolesnika s cirozom jetre

Posljednjih godina pojavile su se publikacije o mogućem riziku od PPI terapije u bolesnika s cirozom jetre: dugotrajna PPI terapija kod ciroze jetre jedan je od neovisnih čimbenika rizika za smrt pacijenata. Međutim, nije bilo moguće utvrditi točan razlog za takav učinak PPI-a..

U vrlo nedavnom istraživanju velike skupine pacijenata - 1965. - prikazan je povećani rizik od nastanka spontanog bakterijskog peritonitisa u bolesnika s ascitesom povezanim s cirozom jetre, studija je trajala od siječnja 2005. do prosinca 2009. Slični rezultati dobiveni su od kanadskih istraživača u retrospektivnoj studiji "slučaj - kontrola ", održana od lipnja 2004. do lipnja 2010. godine..

Sljedeći nedavni rad pokazao je povećani rizik od bakterijskog peritonitisa u bolesnika s cirozom jetre uz istodobnu primjenu IPP i beta-blokatora, što se mora uzeti u obzir prilikom liječenja ove kategorije bolesnika..

Zaključak

Danas PPI zauzimaju vodeće mjesto među antisekretornim lijekovima i, unatoč nizu nuspojava, imaju visok sigurnosni profil i dovoljnu učinkovitost, što je dokazano u velikim studijama. PPI se općenito dobro podnose, a nuspojave su izuzetno rijetke. Problem svih dugoročnih neželjenih učinaka uporabe PPI zahtijeva daljnja znanstvena istraživanja..

Kako bi se smanjio rizik od razvoja potvrđenih nuspojava, potrebne su određene preventivne mjere..

  1. Da biste spriječili nedostatak vitamina i minerala, potrebno je redovito nadzirati njihovu koncentraciju u krvi. U slučaju nedostatka, poželjno je propisati vitamine, magnezij, željezo, pripravke kalcija.
  2. Kako bi se spriječio rak, potrebno je provoditi periodična endoskopska ispitivanja radi utvrđivanja znakova novotvorina u gastrointestinalnom traktu..
  3. Za otkrivanje i prevenciju SIBO, poželjno je provesti mikrobiološke studije sadržaja tankog crijeva, testove daha.
  4. U slučaju individualne netolerancije za PPI, moguće je propisati alternativne lijekove: blokatore H2 receptora, M-kolinomimetike.
  5. PPI se trebaju propisivati ​​samo kada su klinički indicirani, posebno u bolesnika s cirozom i visokim rizikom od kardiovaskularnih nezgoda.
  6. Uzimajući u obzir da se štetne manifestacije liječenja PPI mogu pojaviti već u ranim fazama, liječenje treba biti što kraće, uz imenovanje najniže učinkovite doze. Uz dobar simptomatski učinak u bolesnika s nekompliciranom GERB-om, dopušteno je uzimanje lijeka "na zahtjev".

Sigurnost inhibitora protonske pumpe

Objavljeno u časopisu:
"Kliničke perspektive gastroenterologije, hepatologije", 2009., br. 4, str. 22-28 (prikaz, stručni)

T.L. Lapina
Klinika za propedeutiku interne medicine, gastroenterologije i hepatologije nazvana po V.Kh.Vasilenko, Moskovska medicinska akademija. I.M.Sechenov

Svrha pregleda. Navedite podatke o mogućim interakcijama s lijekovima i nuspojavama inhibitora protonske pumpe (PPI).

Najnoviji podaci iz literature. Spektar neželjenih učinaka PPI široko je zastupljen u znanstvenoj literaturi, a prema rezultatima mnogih opsežnih studija, njegove se karakteristike malo razlikuju od neželjenih učinaka blokatora histaminskih H2 receptora i placeba. Najznačajnije interakcije lijekova su s antagonistima vitamina K, benzodiazepinima i fenitoinom. Prikazana je interakcija na razini izoenzima 2C19 citokroma P450 s klopidogrelom, što rezultira smanjenjem antiagregacijskog učinka potonjeg. Korištenje PPI-a može biti povezano s povećanim rizikom od osteoporoze i upale pluća stečene u zajednici, ali mehanizmi i klinički značaj ovih činjenica zahtijevaju daljnja proučavanja..

Zaključak. Visoka učinkovitost IPC čini ovu klasu lijekova jednom od najčešće korištenih. Dostupni podaci o interakcijama s lijekovima, temeljeni na opsežnom kliničkom iskustvu i rezultatima istraživanja, omogućuju visok stupanj pouzdanosti predviđanja rizika od štetnih učinaka za svakog pojedinog pacijenta..

Ključne riječi: inhibitori protonske pumpe, klopidogrel, osteoporoza, upala pluća.

Inhibitore protonske pumpe (PPI) treba smatrati osnovnim lijekovima u liječenju bolesnika s raširenim i društveno značajnim bolestima povezanim s kiselinom. API-ji prihvaćaju milijuni ljudi. Kod bolesti poput refluksnog ezofagitisa, Zollinger-Ellisonovog sindroma potrebno je dugotrajno liječenje - mjeseci, godine i ponekad život. S obzirom na veliku potražnju stanovništva za tim lijekovima i njihov dugotrajni recept, sigurnosna pitanja PPI postaju posebno hitna..

IPP selektivnost

Farmakološku osnovu za sigurnost PPI pruža selektivnost njihove raspodjele i nakupljanja u tijelu, kao i specifičnost njihove interakcije s ciljnom molekulom - H + -, K + -ovisnom ATPazom - protonskom pumpom parijetalne stanice želučanih žlijezda. Što je veća selektivnost djelovanja lijeka, to se on bolje podnosi i uzrokuje manje nuspojava. PPI se distribuiraju uglavnom izvanstanično i imaju mali volumen distribucije. Nakon oralne primjene, PPI se apsorbira u tankom crijevu (oblici doziranja lijekova su enterički) i ulazi u krvotok. Derivat benzimidazola transportira se do mjesta djelovanja - želučane sluznice, a difuzijom se nakuplja u lumenu sekretornih tubula parijetalne stanice. Tamo se događa protonacija atoma dušika piridinskog prstena molekule PPI i prijelaz u aktivni oblik - sulffenamid, zbog čega postaje moguće vezati se s tiolnim skupinama cisteina u protonskoj pumpi i blokirati ovaj enzim. Temeljno svojstvo ove klase lijekova je selektivno nakupljanje sekretornih tubula parijetalne stanice u kiselom mediju. Nabijeni (protonirani) oblici supstituiranih benzimidazola prodiru u biološke membrane lošije od nenapunjenih, pa su koncentrirani tamo gdje je pH ispod pK i dolazi do njihove protonacije. U živoj ćeliji postoje odjeljci s kiselim okolišem - lizosomi, neurosekretorne granule i endosomi, gdje je pH 4,5–5,0. Uz potpunu stimulaciju parijetalne stanice, pH sekretorne tubule je 0,8. Dakle, za selektivnu akumulaciju u sekretornoj tubuli, pK PPI trebao bi biti ispod 4,5. Koncentracija ovih lijekova u sekretornim tubulima tjemene stanice 1000 puta je veća od njihove koncentracije u krvi [2, 19].

PPI i interakcije s lijekovima

Budući da se metabolizam inhibitora protonske pumpe u jetri izvodi citokromom P450, ti lijekovi mogu utjecati na metabolizam jetre drugih lijekova. U kliničkoj praksi interakcije lijekova koje uključuju supstituirane benzimidazole rijetko su značajne (tablica 1.). Međutim, na primjer, preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika tijekom uzimanja omeprazola i fenitoina ili varfarina. Moguće je da lansoprazol utječe na metabolizam teofilina putem CYP1A2 [1].

Tablica 1. Interakcija lijekova [1]

Inhibitori protonske pumpe

LijekRezultat interakcije
Protugljivično:
itrakonazolMoguće smanjena apsorpcija itrakonazola
ketokonazolSmanjena apsorpcija ketokonazola
Srčani glikozidi:
digoksinMoguće povećanje koncentracije digoksina u plazmi
Antacidi i sukralfatSmanjena apsorpcija lansoprazola
Estrogeni i progestogeni:
oralne kontraceptiveMetabolizam oralnih kontraceptiva može se ubrzati
AntiepileptikInterakcija s lansoprazolom varira
Benzodiazepini:
dijazepamOmeprazol inhibira metabolizam diazepama (moguće pojačano djelovanje)
Antiepileptik:
fenitoinPojačano djelovanje fenitoina

Druga varijanta interakcije s lijekovima posljedica je aktivnog učinka inhibitora protonske pumpe na intragastrični pH: lijekovi čija apsorpcija mogu varirati ovisno o pH, najvjerojatnije su nestabilni u kiselom ili alkalnom okruženju, odnose se na slabe baze ili slabe kiseline ili imaju oblik lijeka ovisan o pH... Povećanje apsorpcije (za digoksin, nifedipin, aspirin, midazolam, didanozin, metadon, enzime gušterače), u pravilu, nema klinički značaj. Smanjenje apsorpcije opisano je za ketokonazol, itrakonazol, cefpodoksim, enoksacin, indinavir. Postoje izvješća o smanjenju kliničke učinkovitosti ketokonazola i itrakonazola u kombinaciji s IPP.

Procjena važnosti interakcija lijekova za omeprazol, lansoprazol i pantoprazol od njihovog pojavljivanja na tržištu (više od 10 godina) u praktičnoj zdravstvenoj zaštiti predstavljena je u tablici. 2. Službeno registrirani pojedinačni klinički značajni slučajevi interakcija lijekova za milijune propisanih recepata [13].

Tablica 2. Službene statistike o interakcijama lijekova

LijekBroj prodanih
u svijetu ambalaže,
trbušnjaci broj
Službeno prijavljeni slučajevi interakcija s lijekovima (prema FDA, SAD)
Antagonisti vitamina KBenzodiazepini, aps. brojFenitoin, aps. broj
Abs. brojUčestalost na milijun prodanih jedinica
Omeprazol950.100.000810,09pet3
Lansoprazol195.400.000210,1182
Pantoprazol79.600.000devet0,1111

Čini se da je nedavno otkrivena interakcija između PPI i klopidogrela temeljno važna i značajna: postoje ozbiljni podaci da PPI smanjuju antitrombocitni učinak klopidogrela, što nosi rizik od razvoja odgovarajućih komplikacija. Mehanizam ove interakcije se proučava. Moguće je da omeprazol inhibira stvaranje aktivnog metabolita klopidogrela, što osigurava sam antitrombocitni učinak, možda ovu interakciju na razini citokroma P450 u jetri (podjedinica CYP2C19).

U bolesnika hospitaliziranih zbog akutnog koronarnog sindroma, retrospektivno (na temelju podataka iz 2003-2006.), Procijenjeni su ishodi liječenja klopidogrelom u kombinaciji s IPP propisanim za sprečavanje štetnih učinaka na sluznicu želuca i dvanaesnika i bez recepta PPI. Istodobnom primjenom klopidogrela i PPI, smrt i ponovljena hospitalizacija zbog akutnog koronarnog sindroma dogodile su se u 29,8%, bez PPI - u 20,8%. Omjer vjerojatnosti (OR) bio je 1,25 (95% CI 1,11–1,41). Pri analizi sekundarnih ishoda, veći rizik od readmisije primijećen je i kod osoba koje su istodobno uzimale klopidogrel i PPI (14,6% naspram 6,9%; ILI 1,86; 95% CI 1,57–2,20), kao i veći rizik od intervencija za revaskularizaciju (15,5% naspram 11,9%; ILI 1,49; 95% CI 1,30-1,71). Nije došlo do povećanja rizika od ukupne smrtnosti (19,9% naspram 16,6%; OR 0,91; 95% CI 0,80-1,05). Primjena PPI bez klopidogrela nije bila povezana s rizikom od smrti ili readmisije u bolnicu (za n = 6450 ILI 0,98; 95% CI 0,85-1,13) [9]. Društvo za interventnu kardiologiju (SCAI) izdalo je priopćenje za javnost na svojoj godišnjoj konferenciji u svibnju 2009. godine, u kojem su predstavljeni rezultati druge velike studije (16 690 pacijenata koji su primili klopidogrel nakon stentiranja) i upozoreno na istodobnu primjenu klopidogrela ili tiklodipina i PPI-a. Također pruža podatke o povećanju učestalosti kardiovaskularnih komplikacija prilikom primjene ove kombinacije lijekova..

PPI nuspojave

Sami po sebi, PPI rijetko uzrokuju nuspojave, već govorimo o nuspojavama koje su prijavili pacijenti koji sudjeluju u kliničkim ispitivanjima, uključujući one koji utvrđuju sigurnosni profil lijeka. Nije uvijek moguće prosuditi kako su ti neželjeni događaji izravno povezani s učinkom benzimidazola, pogotovo jer je učestalost nuspojava često ista kao u placebo skupini. Opisane nuspojave su obično blage i reverzibilne. U dijelu gastrointestinalnog trakta naznačeni su proljev, zatvor, bolovi u trbuhu, mučnina, prolazno povećanje aktivnosti aminotransferaze; iz središnjeg i perifernog živčanog sustava - glavobolja, vrtoglavica, pospanost.

Javljaju se kožne reakcije poput osipa i / ili svrbeža. Za različite PPI postoje izolirana opažanja ozbiljnih nuspojava, netolerancije i ideosinkrazije.

Dostupni su podaci koji uspoređuju sigurnost IPČ s prethodno široko korištenim antisekretornim lijekovima - blokatorima H2 receptora, čija su farmakološka obilježja i značajke kratkotrajne i dugotrajne primjene dobro proučene. Rezultati analize najčešćih (više od 1%) nuspojava pri propisivanju omeprazola (n = 2818) i ranitidina (n = 1572) tijekom razdoblja od 2 do 12 tjedana kod peptične ulkusne bolesti i refluksnog ezofagitisa prikazani su na slici. 1 [10]. Prema W. Creutzfeldtu, sigurnosni profil omeprazola u kliničkim ispitivanjima tijekom 10 godina, uključujući 25 000 pacijenata, jednak je kao i blokatori histaminskih H2 receptora [3]. Postoje rezultati koji uspoređuju sigurnost različitih IPP-a između sebe i s placebom (slika 2) [6]. Zaključak ovih studija je da je učestalost i profil nuspojava ovih lijekova jednak profilu placeba..

Lik: 1. Najčešće nuspojave s omeprazolom (n = 2818) i ranitidinom (n = 1572) [10]

Lik: 2. Učestalost registracije nuspojava kod kratkotrajne primjene omeprazola 20 mg (n = 431), lansoprazola 30 mg (n = 422) i placeba (n = 213) [6]

Iz studija koje analiziraju dugotrajno liječenje PPI-om obratimo se rezultatima E.C. Klikenberg-Knol i suradnici: omeprazol u dozi od 20–40 mg koristio se kao održavajući tretman za pacijente s teškom gastroezofagealnom refluksnom bolešću (GERB) [11]. Prosječno razdoblje praćenja je 6,5 godina, a maksimalno 11,2 godine. Prosječna učestalost nuspojava po godini liječenja bila je 0,52%, što je omogućilo autorima da donesu zaključak o sigurnosti dugotrajne terapije održavanja omeprazolom u bolesnika s refluksnim ezofagitisom s visokom učinkovitošću održavanja remisije (u prosjeku 1 epizoda pogoršanja u 9,4 godine praćenja) [11].

Jedina kontraindikacija za propisivanje PPI je netolerancija na lijekove iz ove skupine. Prilikom zatajenja bubrega nije potrebno prilagođavanje doze PPI; oprez je nužan samo kod teške disfunkcije jetre.

Nuspojave IPC kao moćnih antisekretornih lijekova

Pitanja sigurnosti PPI-a povezana s njihovim snažnim protusekretornim učinkom zaslužuju posebnu raspravu. Primjenom lijekova ove skupine razvija se reverzibilna hipergastrinemija, zbog reakcije G stanica na povećanje intragastričnog pH. Proizvodnja kiseline regulira se mehanizmom negativne povratne sprege: kada se pH pomakne na alkalnu stranu, stanice koje stvaraju gastrin aktiviraju se i luče gastrin, što utječe izravno na parijetalne stanice i na stanice poput enterokromafina (ECL). Gastrin i histamin koje proizvode ECL stanice služe kao aktivirajući podražaj za parijetalne stanice - proizvodnja kiseline se nastavlja. Kada su propisani PPI, intragastrični pH je pod kontrolom lijeka, a hipergastrinemija kao odgovor očekivani je učinak..

Koje su posljedice hipergastrinemije s produljenim davanjem PPI? U eksperimentu na štakorima s dugotrajnom primjenom IPP pokazao se značajan porast razine gastrina i mogućnost pojave karcinoidnih tumora podrijetlom iz ECL stanica. Štoviše, hiperplazija ECL stanica ovisi o dozi PPI i o spolu životinje [4, 7]. Potom su utvrđene značajne razlike između vjerojatnosti razvoja tumora iz ECL stanica u eksperimentu na štakorima i kod primjene PPI-a na ljudima: različita osjetljivost na oštećenje želučane sluznice hipergastrinemije (u eksperimentu se hipergastrinemija razvija samo uz cjeloživotni unos PPI-a) i specifične genetske predispozicije ECL stanica štakori na hiperplaziju [5].

Sažimajući iskustvo korištenja IPČ kod ljudi tijekom svih proteklih godina, treba konstatirati da nije zabilježen niti jedan slučaj pojave ne samo karcinoida, već čak i predfaze karcinoida. Terapija lansoprazolom do 4 godine, omeprazolom do 7 godina nije povezana s bilo kojim neoplastičnim ili displastičnim procesom u endokrinim ili ne-endokrinim stanicama želuca.

Zanimljivi podaci dobiveni su sa Zollinger-Ellison sindromom: nakon 5 godina liječenja visokim dozama omeprazola (do 360 mg dnevno), porast razine gastrina uzrokovala je samo bolest, a nije se povećavao tijekom terapije [16, 18].

U već spomenutoj 11-godišnjoj studiji bolesnika s GERB-om s terapijom održavanja omeprazolom, proučavana je razina gastrina. Pokazalo se da je u pozadini uzimanja PPI u skupini bolesnika zaraženih H. pylori prosječna vrijednost gastrina u usporedbi s osnovnom vrijednosti iznosila 200%, u skupini bolesnika koji nisu zaraženi H. pylori - 161%. Odvojeno, 2 slučaja visoke hipergastrinemije (porast od početnih povišenih vrijednosti od 430% i 173% na 6320%, odnosno 9650%), koji je primijećen kod starijih osoba s teškom atrofijom želučane sluznice, razmatrana su odvojeno, a oba bolesnika bila su H. pylori pozitivna. Hipergastrinemija nije imala negativan klinički ili morfološki značaj [11]. Pretpostavlja se da je hipergastrinemija povezana s infekcijom H. pylori. Dakle, prema B. Schenk i sur. (1998.), među bolesnicima koji su primali omeprazol i zadržali normogastrinemiju, H. pylori pronađena je u 14,2% slučajeva, a kod hipergastrinemije H. pylori u 75% slučajeva, što je popraćeno izraženijim gastritisom s atrofijom sluznice fundusa želuca [21 ].

Kasnije su brojni autori objavili podatke o ubrzanom razvoju atrofije želučane sluznice, posebno u tjelesnoj regiji, terapijom održavanja blokatorima histaminskih H2 receptora i PPI [12, 14]. Zašto bi ta činjenica upozoravala liječnike sa stajališta sigurnosti terapije? Činjenica je da je atrofični gastritis prekancerozna bolest. Detaljnija studija odnosa između atrofičnog gastritisa i PPI-a pokazala je da PPI nemaju utjecaja na morfologiju želučane sluznice. Kronični gastritis uzrokuje infekcija H. pylori. PPI, koji imaju značajan antisekretorni učinak, povećavaju pH u mikrookruženju bakterija, čineći ih praktički ne održivim. S PPI monoterapijom, H. pylori se preraspodjeljuje duž želučane sluznice - od antruma do tijela želuca s nižim pH vrijednostima.

Da bi se razjasnilo ovo pitanje, planirano je istraživanje 309 bolesnika s GERB-om s randomiziranim skupinama - u pozadini održavajuće terapije omeprazolom tijekom 3 godine i nakon operacije fundoplikacije. Ispostavilo se da ne postoji veza između napredovanja atrofičnog gastritisa i unosa omeprazola. U obje skupine napredovanje atrofičnog gastritisa odvijalo se uobičajenom brzinom samo u pozadini prisutnosti H. pylori u želucu [17]. BITI. Schenk i sur. [22] proučavao je karakteristike gastritisa kod GERB-a tijekom 12 mjeseci u pozadini liječenja omeprazolom od 40 mg dnevno u tri skupine bolesnika: Prva skupina obuhvaćala je H. pylori-pozitivne pacijente koji su bili podvrgnuti terapiji eradikacije. Drugu su skupinu činili H. pylori pozitivni bolesnici koji su primali placebo umjesto terapije eradikacije. U treću skupinu spadaju bolesnici u kojih nije otkrivena infekcija H. pylori. Dok je H. pylori ustrajao, aktivnost upale povećala se u tijelu želuca, a smanjila u antrumu. Uspješnim iskorjenjivanjem H. pylori, aktivnost upale smanjila se i u tijelu želuca i u antrumu. U bolesnika u početku bez infekcije H. pylori nisu otkrivene histološke promjene [22].

Jedna od "klasičnih" funkcija želučane kiseline je baktericidna. Kada propisujete PPI koji imaju snažno antisekretorno djelovanje, treba se bojati da će ta funkcija biti oslabljena. Zapravo, uporaba PPI-a navodi se i kao uzrok prekomjernog rasta bakterija tankog crijeva. J. Leonard i sur. proveo sustavni pregled kako bi utvrdio vrijednost PPI za razvoj crijevnih infekcija. U analizi 2.948 slučajeva kolitisa povezanog s Clostridium difficile pokazalo se da je antisekretorna terapija uistinu faktor rizika. Štoviše, uzimanje PPI-a u većoj mjeri povećava rizik od razvoja crijevnih infekcija od blokatora H2-receptora. Omjer vjerojatnosti za pseudomembranozni kolitis za PPI bio je 1,96 (95% CI 1,28–3,00), a u analizi 11 280 slučajeva infekcija Salmonelom, Campylobacterom itd. 3,33 (95% CI 1,84–6, 02). Autori pregleda zapažaju izraženu heterogenost rezultata analiziranih studija i zaključuju da postoji povezanost između kiselinsko-supresivne terapije i rizika od crijevnih infekcija, što zahtijeva daljnje istraživanje [15].

Neki procesi apsorpcije zahtijevaju normalnu proizvodnju kiseline, osim toga apsorpcija ovisi o stanju bakterijske mikroflore. Hipoteza o mogućoj malapsorpciji prilikom uzimanja IPP više je puta testirana. Posebne studije nisu uspjele definitivno pokazati malapsorpciju masti ili minerala. Neki pacijenti koji su godinama na liječenju PPI smanjili su razinu vitamina B12. Klinički značaj ovog pada je upitan. Dakle, u 46 bolesnika sa Zollinger-Ellisonovim sindromom i u 15 osoba s želučanom hipersekrecijom (proizvodnja bazalne kiseline> 15 mmol / h) koje su dugo uzimale lansoprazol (do 18 godina uzimanja lijeka), u 10% slučajeva smanjenje serumskog vitamina B12 bez znakovi hiperkromne anemije [8].

Sumnja se da PPI smanjuju apsorpciju kalcija, a time i mineralnu gustoću kostiju. Istodobno, postoje izolirani izvještaji da omeprazol smanjuje resorpciju kosti inhibiranjem H +, K + -ATPaze osteklasta. Kako bi se procijenili ovi oprečni nalazi u smislu osteoporoze, provedena je studija slučaja i kontrole korištenjem baze podataka istraživanja opće prakse u Velikoj Britaniji od 9,4 milijuna ljudi. Identificirali smo kohorte - ljude starije od 50 godina koji su uzimali IPC u standardnoj dozi, a nisu uzimali IPČ. Ishod je bio prijelom vrata bedrene kosti. Analizom baze podataka otkriveno je 13.556 slučajeva prijeloma kuka (10.834 kod onih koji nisu uzimali PPI i 2.722 kod onih koji su uzimali IPC), 135.386 osoba bilo je uključeno u kontrolnu skupinu. ILI za prijelom kuka s unosom PPI dulje od 1 godine iznosio je 1,44 (95% CI 1,30-1,59); ILI za IPC visoke doze iznosi 2,65 (95% CI 1,80–3,90). Rizik je varirao ovisno o trajanju unosa PPI: ILI za unos PPI tijekom 1 godine - 1,22; 2 godine - 1,41; 3 godine - 1,54; 4 godine - 1,59. Zanimljivo je da je OR za muškarce bio 1,78, a za žene ispod 1,36, iako je ženski spol faktor rizika za osteoporozu [25]. Unatoč činjenici da je studija P. Vestergaarda i sur. [24] također je utvrdio porast rizika od prijeloma kuka; ova skupina autora nije mogla utvrditi nikakvu povezanost ni s dozom ni s trajanjem propisivanja PPI. L.E. Targownik i sur. [23] utvrdio je rizik od prijeloma kuka tek nakon 5 godina neprekidne uporabe PPI, a bilo koji drugi prijelom zbog osteoporoze - tek nakon 7 godina (!) Kontinuirane upotrebe PPI. Prema ovoj skupini autora, četverogodišnja (ili manje produljena) upotreba PPI-a nije bila povezana s osteoporozom i prijelomima, a njihov izračunati rizik od prijeloma kod upotrebe PPI-a usporediv je s učinkom na ovaj pokazatelj pušenja, niskog indeksa tjelesne mase ili prekomjernog unosa alkohola..

Stoga su različita ispitivanja koja su pokazala povezanost PPI-a s osteoporozom i prijelomima kostiju u sukobu u njihovoj procjeni ovog rizika. Čini se temeljnim utvrditi vrijednost trajanja unosa PPI, budući da je očito da promjeni procesa pregradnje kostiju i značajnom smanjenju mineralne gustoće kostiju treba jako dugo da ovi pokazatelji imaju značajan klinički ishod..

Također, korištenjem administrativne baze podataka britanskih liječnika opće prakse, provedeno je istraživanje o učestalosti upale pluća stečene u zajednici, ovisno o upotrebi PPI-a. Utvrđeno je 80.066 slučajeva upale pluća, u kontrolnu skupinu bilo je 799.881 osoba. OR je izračunat za trenutni unos PPI, iznosio je 1,02 (95% CI 0,97–1,08, nepouzdano). U slučaju početka primjene PPI 2 dana prije upale pluća, OR je iznosio 6,53 (CI 3,95-10,80), za 7 dana - 3,79 (CI 2,66-5,42), 14 dana - 3, 21 (CI 2,46-4,18). Autori zaključuju da je pokretanje PPI-a unutar 30 dana prije bolesti povezano sa slučajevima pneumonije stečene u zajednici [20]. Ova istraživačka skupina (analizu učestalosti prijeloma kuka i razvoja pneumonije stečene u zajednici napravili su isti autori) ne pretvara se da opisuje mehanizme ili razloge koji bi mogli objasniti utvrđenu povezanost. Istodobno je očito da činjenica uspostavljanja veze ne znači da je ta veza uzročno-posljedična.

Zaključno, valja napomenuti da PPI spadaju u jednu od najsigurnijih klasa lijekova. Podaci o nuspojavama koje su nadležne vlasti objavile i službeno registrirale dostupne su liječniku koji u praksi omogućuje procjenu koristi i rizika za svakog pacijenta na temelju potrebne doze i trajanja liječenja. Čini se da je osobni rizik za određenog pacijenta izuzetno mali. Iznimka su možda pacijenti kojima je prikazano imenovanje klopidogrela ili dvostruka terapija klopidogrelom i aspirinom. Treba prepoznati da kombinacija klopidogrela i PPI (kako za prevenciju gastropatije, tako i za liječenje, na primjer, GERB-a) nije sigurna, iako baza podataka dostupna u lipnju 2009. službeno ne zabranjuje takvu kombinaciju lijekova.

Potreban je uravnotežen pristup propisivanju PPI-a, kao i bilo koji drugi lijek, posebno dulje vrijeme (godine), u dozama većim od standardnih, uvijek uzimajući u obzir moguću individualnu netoleranciju na lijekove. Istodobno, objektivno je dokazano na primjeru mnogih tisuća pacijenata da rutinska primjena IPP kao dio terapije iskorjenjivanja H. pylori (14 dana) za zacjeljivanje čira ili erozije, uključujući one izazvane unosom nesteroidnih protuupalnih lijekova (14-56 dana), liječenje funkcionalne dispepsije (14-28 dana), pa čak i tijekom tečaja (28-56 dana) i tretmana održavanja GERB-a (6-12 mjeseci i više), udovoljava ne samo zahtjevima učinkovitosti, već i sigurnosti.